免疫调节剂在肺结核合并2型糖尿病治疗中的应用

莫晓丹

（广西河池市宜州区人民医院，广西 河池 546300）

0 引言

肺结核属于可防、可治，一般能治愈的疾病，糖尿病属于可控制且较难治愈的疾病，两种疾病合并因各自发病机制的特点及药物的相互影响，导致治愈难度增大，且更易出现耐药结核菌株，导致疾病的不可控。只有两种疾病均得到规范、有效的治疗，疾病才有好的转归。自1944年链霉素生产问世至今，化疗一直是结核病治疗的最重要方式。而今，免疫调节剂的应用可积极改善患者的免疫功能，增强疗效，改善预后[1-2]。希望能够在提高结核病患者的治愈率，减少肺结核发病率，降低结核病疫情方面发挥辅助、促进作用。

1 肺结核合并糖尿病的流行病学特点

经有效统计得知，肺部疾病和慢性疾病的发病率远高于其他疾病发病率，由此可知，各类疾病的发病率不仅与患者本身有关，同时也与环境因素、遗传因素等其他相关性因素有关，而本文对肺结核合并糖尿病的流行病学调查显示：20世纪80年代以来，结核病改变了多年逐渐递减的趋势，开始呈回升状态，截至2008年，全球已有20亿人感染结核病，且至2020年持续递增，发展中国家是结核病威胁最为严重的国家。加之，每年新发活动性结核病800～1000万人，死亡数300万人。经调查显示，目前，我国至少有五亿人受分枝结核杆菌感染，活动性肺结核病人约有450万人。目前，我国结核病的流行趋势和特点开始以“五多一高”的形式呈现：结核病疫情居高不下，感染人数多，耐药病人多，农村病人多，现患病人数多，死亡人数多。

2型糖尿病已成为全球性非传染性疾病，经相关统计数据显示，全球约有1.35亿人已患上2型糖尿病，且发病人数正呈比例式攀升，危害人们身体健康。目前，2型糖尿病已位居致残率和致死率高位的第三位，仅次于心血管和肿瘤疾病。依据世界卫生组织资料显示，1985年，2型糖尿病的发病人数约为3000万，截至2020年，2型糖尿病的发病人数约为2.87亿人，预计到2025年会上升至3.33亿人。其中发展中国家的增长速率低于发达国家增长速率，且呈现出170:42的比率。相关学者预言，未来30年，我国2型糖尿病的发病人数可能会居于全球第二位。

结核病是否会增加糖尿病的发病危险，目前尚无定论。经相关资料显示，糖尿病确诊后十年内发生结核病者占并发总数的81.62%[3-5]。结合以上数据表明，糖尿病对结核病流行所起的作用不容忽视，糖尿病患病率增加能促使结核病的发生，加重结核病疫情。

2 肺结核合并糖尿病的诊断标准、临床表现、常见治疗方法，效果及治疗难点

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺结核最为多见。诊断需要结合流行病史、临床表现、胸部影像、病原学检查、其他辅助检查及鉴别诊断等综合分析做出诊断。2型糖尿病是由于胰岛β细胞的胰岛素分泌量不足或靶细胞对胰岛素不敏感所致，通常空腹血糖≥7.0mmol/L，葡萄糖负荷后2h≥11.1mmol/L可做出诊断，伴或不伴烦渴、多饮、多尿等临床表现。糖尿病病人相对一般人群而言，免疫功能明显受损，对于入侵微生物的抵御能力下降，潜伏感染的结核菌更易发展为活动性肺结核。所以糖尿病患者的免疫功能失调是其导致肺结核感染的重要原因。

肺结核合并2型糖尿病患者的临床表现，涵盖有两类疾病的相关症状，可表现为咳嗽、咳痰、低热、盗汗、消瘦、乏力、多食、多饮、多尿等。现阶段，临床上针对肺结核合并2型糖尿病的检查以空腹血糖检测、胰岛素水平检测和胸部X线检查为主要诊断方法，确诊后便可实行抗结核治疗和降血糖且控制血糖指标治疗为先。同时，对于糖尿病的检测重点也以血糖检测为先，确定其符合诊断标准后，再行常规治疗方法[6-7]。肺结核合并2型糖尿病患者患病的主要原因是由于肥胖或作息不规律等因素所致糖尿病，再加上糖尿病患者后期的免疫功能失调所致肺结核，由此两类疾病合并，而免疫调节剂可以提高患者免疫细胞的免疫状态，并于抗结核治疗时融入免疫调节剂予以治疗，促进病情转优。

肺结核通常选用药物治疗或手术治疗，而2型糖尿病则单选用药物治疗。2型糖尿病患者主要以有效治疗及饮食调节控制血糖水平为主要治疗手段。2型糖尿病的治愈性不高，几乎没有治愈的可能，因而只能通过药物治疗配合饮食和运动的加持积极控制住患者的血糖水平，以有效缓解患者的相关症状，改善预后。肺结核属于可治愈的疾病，因而在与2型糖尿病同时存在时应着重注意肺结核的治愈效果，实时注意患者免疫功能的改善情况。肺结核一般采用手术治疗和药物治疗的方式开展相应治疗，治疗药物包括异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）或链霉素（S）；手术治疗则以切除肺叶或全肺、切除肺叶-胸膜等手术治疗，其手术方式的选择需依据患者的实际情况予以选择[8]。肺结核合并2型糖尿病患者在临床上所使用的降糖治疗药物，首推胰岛素，若选择双弧类药物、磺脲类药物、噻唑烷酮、苯甲酸衍生物类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂类等降糖药物，需要注意降糖药和抗结核药之间的相互作用。

3 免疫调节剂的特点、在肺结核合并糖尿病治疗中作用机制和效果

目前研究发现的免疫调节剂有：（1）细胞因子类：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）。（2）分枝杆菌免疫制剂：草分枝杆菌菌苗、母牛分枝杆菌菌苗。（3）其他生物制剂：死卡介苗、胸腺肽。以下选其二分析其特点、作用机制和效果。

免疫调节剂[白细胞介素-2（IL-2）]可诱导T淋巴细胞增殖和分化，促使T淋巴细胞从G0期进入S期，T淋巴细胞受多种刺激后能产生IL-2，产生的IL-2又再次作用于T淋巴细胞自身，诱导自身增殖，分化和发挥功能。IL-2对T淋巴细胞的作用还包括诱导和促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL或TC）、NK细胞、K细胞和LAK细胞生成或增殖，促进B淋巴细胞分化成熟，促进抗体生成，调节免疫应答，提高细胞免疫水平。

免疫调节剂（母牛分枝杆菌菌苗）是从母牛乳腺中分离，经高温灭活得到的母牛分枝杆菌菌苗。目前研究说明母牛分枝杆菌菌苗是一种双向有利于保护性免疫应答的双向免疫调节剂。此菌含有高浓度分枝杆菌所共有的Ⅰ型抗原，与结核分枝杆菌、卡介苗具有相似的抗原性和免疫原性，但无Ⅱ型、Ⅳ型抗原性，不发生组织损伤[9-11]。因此母牛分枝杆菌菌苗可以不损伤组织，只加强保护性免疫应答，发挥出调节免疫作用。

母牛分枝杆菌菌苗可作为肺结核合并2型糖尿病患者免疫功能调节的药物。分枝杆菌免疫制剂中的母牛分枝杆菌菌苗作为世界卫生组织90年代唯一推荐将其作为结核病治疗中的免疫调节剂，具有良好的免疫调节作用，在难治结核或初治结核中的免疫调节效果较为显著。与此同时，母牛分枝杆菌菌苗在对肺结核合并2型糖尿病患者治疗中所呈现出的不良反应较少，且不具有毒性反应和致病性，相较于其他治疗药物更具安全性和有效性[12-14]。肺结核合并2型糖尿病中因免疫功能失调而引发的并发症种类繁多，且极易反复，经母牛分枝杆菌菌苗联合抗结核治疗后，可刺激T淋巴细胞增值，并将巨噬细胞激活，使之呈现出杀灭结核菌的目的。免疫调节剂可联合其他药物在肺结核合并2型糖尿病患者中同时发挥效用，以辅助作用全力协助抗结核药物，以改善患者免疫力。

肺结核合并2型糖尿病虽不属于急危重症，但也属于需及时实行针对性治疗的疾病类型，若不采取及时性的治疗，肺结核合并2型糖尿病患者则很有可能出现呼吸系统损伤或慢性并发症遍及全身重要器官致使微血管病变等，严重影响肺结核合并2型糖尿病患者的生活质量和正常工作，情况严重者危及生命。当肺结核和2型糖尿病同时存在时，两类疾病必须采用联合治疗，在抗结核的同时也要确保血糖水平的稳定性，以抗结核治疗、支持疗法和饮食控制、运动锻炼联合降糖药物共同治疗为主要治疗方式，并在治疗2型糖尿病的同时注意肺结核所需的营养供给平衡，并结合免疫调节剂的作用配合抗结核治疗发挥出免疫功能改善的效用，积极促进病情转优。在多年的临床跟踪中发现，肺结核复发、甚至耐药结核菌感染在糖尿病人中非常多见。分析其原因，除了血糖控制欠佳外，免疫力低下是一个重要的原因。因此，在肺结核合并糖尿病病人的治疗疗程中及随访治疗中加入免疫调节剂，具有重要的作用[15-16]。免疫调节剂能够调节细胞免疫功能，提高肺结核合并糖尿病病人的治愈率和降低复发率。加之，免疫调节剂也被作为改善肺结核合并2型糖尿病患者相关症状的重要指标，具有良好的免疫调节作用，可促进T淋巴细胞转化，进而起到保护细胞免疫功能的效用，从提高机体免疫力的角度出发，抑制因结核杆菌感染出现的变态反应，且不具有毒性反应和致病性，而且安全性较高。

4 应用于临床的免疫调节剂及用法

目前关于免疫调节剂在临床的应用已有一部分研究成功，推荐的使用方法如下。

（1）肺结核合并2型糖尿病治疗强化期间：白细胞介素（IL-2）20万U肌内注射，1次/d，1个周期为30 d，间隔1个月后再重复1个周期，或母牛分枝杆菌菌苗（微卡）22.50μg，肌注共注射6次（分别于2、4、6、8、10、12周）。

（2）免疫调节剂同样具有预防性和安全性。肺结核合并2型糖尿病患者抗结核疗程完成后及未患结核病的糖尿病患者是否需要定期使用免疫调节剂，目前尚无定论，除严格控制血糖外，推荐定期行PPD试验进行结核菌感染的筛查，对PPD强阳性者可使用母牛分枝杆菌菌苗进行预防[17-18]。母牛分枝杆菌菌苗（微卡）22.50μg，肌注2周1次共注射3次。

5 总结和展望

肺结核属于可防、可治，一般能治愈的疾病，糖尿病属于可控制且较难治愈的疾病，两个疾病合并就增加了复杂性。调节免疫力是提高肺结核的治愈率，减少糖尿病病人肺结核复发率的关键。目前免疫调节剂的作用效果在各版难治性抗结核治疗指南中获得肯定和推荐，但在实际临床应用中，特别是基层结核病区的应用还比较少。目前仍需要更多的临床研究去指导免疫调节剂的使用，需要在免疫领域探查研究更多安全、有效的治疗方法。