IVIM在胶质瘤中的研究进展及临床应用

李波，李欢，徐聃，周杰，徐海波

胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，5年病死率仅次于胰腺癌及肺癌[1]。胶质瘤可分为低级别及高级别胶质瘤，不同级别的胶质瘤治疗手段不同，预后相差较大，且胶质瘤复发率高，需要影像检查密切监测。传统MR灌注成像技术已广泛应用于临床，但需要注入对比剂，在肾功能不全、孕妇及儿童患者中的应用受到限制。研究表明在进行过多次对比剂注入后，即使在无血脑屏障破坏的情况下，也发现了钆对比剂可在颅内沉积[2]。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)作为一种非对比剂MR灌注成像方法，可以同时监测组织内微血管灌注及水分子扩散情况，较传统MR灌注成像方法更加安全无害、应用范围更广，在胶质瘤的术前诊断、分级和分型以及治疗后评估方面具有广阔前景。

磁共振IVIM成像原理

磁共振DWI是一种广泛应用于临床的无创性探测水分子运动的成像技术，它假定组织中分子的扩散形式为布朗运动引起的自由扩散，并认为扩散驱动的分子运动服从高斯定律。然而，生物体内分子运动并不完全服从高斯定律，水分子自由扩散并非组织内唯一的运动形式，还应包括毛细血管网中的血流微循环。当运用多个b值成像时，用于描述自由扩散的单指数衰减模型不能拟合组织内真实的信号曲线，更无法提供脏器或病变的血流灌注信息。为了将扩散及灌注效应区分开并进行定量分析，研究人员提出了新的模型和计算方法。目前应用较多的是Le Bihan等[3]提出的体素内不相干运动双指数模型，即涵盖每个图像体素中存在的所有类型的不相干运动。

IVIM双指数模型的计算公式如下：

Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]

(1)

其中Sb和S0分别代表某个b值(b≠0)及b=0 s/mm2时的信号强度；b值为依赖于扫描序列的扩散敏感因子，单位为s/mm2；D(又称Dslow)为真扩散系数，代表体素内单纯水分子扩散；D*为灌注相关扩散系数，也称伪扩散系数，代表体素内由微循环引起的扩散；f为灌注分数，代表体素内快速扩散占总体扩散效应的百分率。在低b值(0～200 s/mm2)时，通常代表与灌注相关的快速扩散；在高b值(>200 s/mm2)时，通常代表与水分子扩散相关的慢速扩散；通过双指数模型拟合算法即可分别得到灌注和扩散的相关信息。

IVIM在胶质瘤中的研究进展及临床应用

1.基础实验研究

大鼠胶质瘤模型已经广泛应用于医学科研中。有学者在大鼠9L胶质瘤模型中应用IVIM技术获得扩散和灌注参数并与病理对照，证实IVIM成像可提供微血管灌注的相关信息，肿瘤微血管密度和IVIM参数中的f值之间具有相关性，但肿瘤与对侧白质区的D*没有明显差异[4]。Yang等[5]分别采用动态对比增强MRI和体素内不相干运动MRI来监测大鼠使用贝伐单抗治疗后血管正常化窗口，发现IVIM-MRI和DCE-MRI在定量分析肿瘤的血流灌注和评估肿瘤的进展等方面有一定帮助。国内学者应用体素内不相干运动成像评估大鼠C6脑胶质瘤模型的肿瘤微环境乏氧状态，造模第21及第28天，IVIM参数中f值和D值与HIF-1α评分之间均呈负相关关系[6]。国内外文献报道中与IVIM成像相关的大鼠脑胶质瘤模型的实验研究较少，IVIM参数与胶质瘤微血管的相关性有必要在动物模型中进一步验证。

2.诊断及鉴别诊断

Shim等[7]将IVIM技术应用于胶质母细胞瘤、转移瘤和淋巴瘤的鉴别诊断中，结果显示ADC和f值在鉴别诊断中有一定价值，而D值在鉴别诊断中的价值有限。有学者应用IVIM技术鉴别胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤，结果亦显示IVIM相关参数中f值在鉴别诊断中有一定价值[8]。Yamashita等[9]研究发现IVIM作为无创性成像方法，在原发性中枢神经系统淋巴瘤与胶质母细胞瘤的鉴别诊断中可提供有价值的定量信息，但此研究中以D值的诊断性能较好。国内学者的研究结果则显示IVIM可区分高级别胶质瘤和脑转移瘤的肿瘤实质以及瘤周1 cm水肿区的扩散和灌注特征的差异，为鉴别诊断提供依据[10]。以上研究均证实IVIM技术在胶质瘤的诊断和鉴别诊断中有一定价值，但不同研究之间IVIM参数的诊断性能方面却存在分歧。

3.胶质瘤术前分级

IVIM参数评估胶质瘤病理分级的效能：对胶质瘤分级诊断相关研究较多，各项研究均认为IVIM在胶质瘤分级诊断中有一定价值，但在具体参数效能的比较中却存在明显差异。Hu等[11]认为D值在胶质瘤分级诊断中最具价值，部分学者也得出类似结论[12-13]，但也有不少研究结果显示f值的诊断价值较好[14-16]。Lin等[17]认为D*值诊断价值最高，Zou等[16]却认为D*值分级诊断价值最低，张晶等[18]甚至认为D*值无诊断价值。一项收集了9个小样本研究的Meta分析结果显示，基于IVIM成像技术获得的ADC、D和D*值有助于鉴别高级别和低级别胶质瘤，而f值的诊断价值有限，但同时作者指出由于研究中样本量较小，对研究结果的解释需谨慎[19]。Shen等[20]研究认为IVIM衍生参数f×D*在胶质瘤分级中具有最佳效能，是术前分级胶质瘤的有前途的生物标志物，而黄珊等[21]却认为f×D*诊断效能最低。以上研究结果表明，IVIM参数在胶质瘤术前评估中的准确性和稳定性并不理想，在应用于临床实践之前还有待进一步的研究进行验证。对于造成各项研究结果之间存在较大差异的原因，下文中将予以分析。

IVIM与其它MR功能成像技术在胶质瘤术前分级中诊断效能的比较：Zou等[16]对比分析了酰胺质子转移(amide proton transfer magnetic resonance imaging，APTW)和IVIM MRI在胶质瘤分级诊断中的价值，结果显示APTW技术在胶质瘤分级诊断中的价值优于IVIM，ROC曲线下面积由大至小依次为rAPTW 、APTW、f、D和D*。有研究结果显示IVIM技术在鉴别高级别和低级别胶质瘤方面显示出比三维动脉自旋标记(3D-ASL)技术的效能更高，但低于传统DWI的效能[17]。Bai等[22]比较了单指数、双指数和拉伸指数模型DWI和DTI定量参数在胶质瘤分级诊断中的价值，结果显示水分子扩散异质性指数和平均峰度值在胶质瘤不同分级间的差异高于双指数模型的相关灌注参数。以上研究结果均显示多种检查技术相结合可提高诊断性能，但IVIM技术在胶质瘤分级诊断中与其他磁共振功能成像技术比较并未显示出明显优势。

4.IVIM与其它MRI技术及分子病理学的相关性

为了验证IVIM参数的准确性，有学者将IVIM参数与其它MR灌注技术获得的定量参数进行了相关性分析，部分研究中还将灌注参数与病理结果进行了对比分析。王嵇等[15]对比分析了脑胶质瘤IVIM DWI与动态对比增强T1WI结果的相关性，显示f值与Ktrans值之间具有强相关性。另一项研究结果则显示Dfast与Ve、Vp呈中度相关，与其它参数无明显相关性[23]。林园凯等[24]应用体素内不相干运动与三维动脉自旋标记磁共振成像在胶质瘤中进行对照研究，认为CBF值和D*值呈正相关性，这与黄珊等[21]研究结果一致。有研究选取了94例手术证实胶质瘤患者，探讨IVIM成像与动态磁敏感对比增强灌注成像(dynamic magnetic sensitive contrast enhanced perfusion imaging，DSC)的相关性，认为IVIM灌注成像参数中的Dfast值与CBV值之间具有显著相关性，是无需外源性对比剂示踪的非侵入性活体评价胶质瘤灌注的潜在标记物[25]。而Federau等[26]认为f值与CBV值的相关性更好。大部分研究结果显示不同灌注参数间存在一定相关性，IVIM灌注参数具备一定的准确性，但不同研究结果间仍有较大差异，甚至有研究认为D*，f与DSC和DCE派生的指标之间没有明显相关性，并推测可能由于不同的灌注理论背景及不同构建模型造成，并且DSC、DCE、ASL等仅受灌注因素影响，而IVIM成像参数还掺杂了非灌注因素[27]。国内两项研究结果显示IVIM参数与Ki-67指数之间存在相关性[13,28]，也进一步证明了IVIM技术可用于评价胶质瘤的侵袭程度。IVIM与胶质瘤其它相关病理分子学指标之间是否存在相关性尚待进一步研究。

5.IVIM预测胶质瘤分子表型及生存期

2016年将分子组织学纳入胶质瘤病理分型[29]，为胶质瘤的诊断及治疗提供了新的思路，MR新技术用于预测肿瘤分子表型也成为最近研究的热点。Wang等[30]应用IVIM技术预测异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)的突变状态，研究结果显示：与野生型IDH1相比，在低级别胶质瘤中具有IDH1突变的肿瘤具有更高的ADC值；在高级别胶质瘤中有IDH1突变的肿瘤具有更高的ADC值、较小的D*值和较小的f值，其AUC分别为0.766、0.841和0.992。此项研究结果说明IVIM技术可用于预测胶质瘤的分子表型。IVIM DWI还被用于预胶质瘤患者的生存期。有研究报道最大灌注分数(f)、最大相对脑血容量(rCBV)和最小ADC均可用于预测脑胶质瘤患者2年生存期，其中以最小ADC的效果最好[31]。Puig等[32]认为IVIM参数中f和D*是诊断胶质母细胞瘤6个月生存率的最有前途的生物标志物，并计算出预测患者6个月生存期的最佳临界值是f>9.86%和D*>21.712×10-3mm2/s。

6.胶质瘤术后评估价值

在胶质瘤术后评估方面，IVIM技术也显示出一定的价值。Miyoshi等[33]研究了IVIM磁共振成像在贝伐单抗治疗后复发胶质瘤中的作用，认为IVIM MRI可以确定贝伐单抗治疗后肿瘤的进展情况，相对D值下降代表肿瘤进展。IVIM技术还可结合直方图分析用于胶质瘤术后的鉴别诊断中。Kim等[34]研究结果显示，IVIM定量参数的直方图分析可作为鉴别胶质母细胞瘤肿瘤复发与治疗后进展的非侵入性成像生物标志物。有学者制定了IVIM-DWI和3D-ASL的组合用于鉴别放化疗后多形性胶质母细胞瘤假性进展与真实进展的前瞻性诊断试验研究方案，该方案的诊断价值尚有待观察[35]。

以上研究表明IVIM在胶质瘤术前分级、诊断及鉴别诊断、预测分子表型及生存期、术后评估等方面均存在研究价值，但目前各研究结果之间存在一定差异，相关研究不具系统性，目前仍未获得统一的结论，但也为IVIM技术的后续研究提供了新的方向和思路，也许能进一步提高IVIM技术的诊断价值。

7.影响IVIM参数的因素

IVIM已广泛应用于全身多脏器及其相关疾病的诊断及鉴别诊断、疗效评估或预测、病变分级等方面的研究中，在胶质瘤中也有不少研究，其价值得到大部分学者的认可，但广泛应用于临床仍面临不少挑战，尤其是参数的稳定性及准确性需要提高。现就影响IVIM参数的部分因素进行总结分析。

b值的选取是影响IVIM参数的重要因素，但目前在脑胶质瘤研究中b值的选取并未标准化，这也是造成不同研究结果产生巨大差异的重要原因。①b值的取值范围。各类研究中取值范围宽窄不一，较多的b值选择范围为0～1000或0～3500 s/mm2，选择后者的研究多认为D值更具诊断价值，考虑可能原因是D值与扩散因素的相关性更大，而高b值通常代表扩散相关信息，获得的D值相对更准确。但b值增加导致信噪比减低，从而影响IVIM参数的准确性[36]，因此有学者建议在研究脑血流灌注时b值在小于1000 s/mm2范围内选取[37]。②b值个数的选取。各类研究中b值选取个数各不相同，在一项大鼠实验研究中甚至选取了多达72个b值[4]，大多数研究b值个数约10～16个，无研究表明更多的b值可以增加参数的准确性，但过多的b值个数意味着检查时间的延长，这明显不利于临床应用。有学者研究了简化的三个b值得出IVIM相关参数，发现三个b值的简化IVIM成像可用于胶质瘤分级[38]，甚至有学者用3个b值得出的IVIM衍生参数较多b值得出的参数在胶质瘤分级诊断中显示出更好的诊断效能[39]。如何在保证参数准确性的基础上缩短检查时间也是IVIM的研究方向之一。③选取b值中低b值比重。低b值与灌注参数密切相关，对0～200 s/mm2范围内b值选用个数的不同将对灌注成像结果产生较大影响。有研究者指出0～50 s/mm2范围内b值个数对于D*的探测非常重要，并建议在此范围至少需加入2个b值[40]。增加0～200 s/mm2范围中低b值个数可增加对快弥散成分的探测权重，因此，与灌注相关参数的计算就更敏感和准确，在上文的部分研究中也显示出低b值比重与D*及f的诊断效能存在一定关系，在选取多b值时适当增加低b值个数是有必要的。目前不同组织及不同器官中b值的选取仍无统一标准，但这也为IVIM的深入研究提供了方向。

影响参数准确性因素较多，除了b值选取，模型及算法选择、噪声和ROI选取等问题均可对参数测量结果产生影响。不同模型及算法的选择对IVIM灌注参数及其区分不同组织的能力具有重要影响[41]。双指数模型是应用最多的模型，但在低灌注组织中IVIM灌注参数的准确性受到限制[42]，在低灌注情况下D*值明显被高估，这也影响到了其对低级别胶质瘤的诊断能力。在b值选取时还要平衡信号和噪声的问题，噪声对参数结果有明显影响[36]。因脑脊液、血液及肿瘤组织的弛豫效应的相互作用影响，f值测量的准确性还受到回波时间的影响[43]。此外，病变尤其是肿瘤内成分不均匀且血管分布存在差异，不同研究中的感兴趣区选取方式也无统一规范，这些因素都是造成研究结果差异的重要原因。此外，不同磁共振机型、组织背景等因素都可能对参数的测量结果产生影响。

有部分学者对IVIM参数的稳定性及可重复性进行了研究。Bisdas等[44]对IVIM DWI对评估脑胶质瘤的可行性进行了分析，结果显示f值和D*值在不同级别肿瘤之间显示出比ADC和D值更高的变异系数。Wu等[45]也认为f值的变异系数较D值更大。 另一项研究中比较了IVIM灌注相关参数f和D*，认为f值的稳定性较D*值好，可用于组织内血流灌注情况的评估，并认为D*值的平均误差和变异系数较高，可重复性不佳[37]，这与Meeus等[42]的研究结果基本一致。IVIM技术获取的定量参数中，扩散相关参数的稳定性及可重复性较灌注相关参数更好，而D*值的稳定性及可重复性最差，这可能是上文中部分研究结果显示D*值诊断较能最低的主要原因。

展望

IVIM技术还不够成熟，而且目前的科研体系尚不完善，这些原因都限制了IVIM技术的临床应用。IVIM应用于临床尚需在以下方面有所进展：①优化模型及算法，最终制定较为统一的模型及算法，提高相关定量参数的准确性及可重复性；②开展大样本量的临床研究，促进成像技术的标准化和规范化，统一操作流程及检查参数设置，尤其是b值及ROI的选取方案需要统一，以提高不同实验结果的可比性；③简化图像后处理流程，缩短检查时间，结合人工智能等新技术对定量参数分析后给出辅助诊断结论等。

磁共振IVIM技术在安全无创的基础上同时提供肿瘤扩散和灌注信息，不仅可以较好地反映组织和细胞微观结构及微循环状态对胶质瘤进行诊断和分级，还可为胶质瘤提供额外信息，如病理特征和分子表型等，对于临床制订手术计划、改善治疗策略和预后等有较大帮助。相信随着MRI技术的不断进步，IVIM技术有望在临床工作中得到广泛应用。