冠状动脉生理学功能评估研究进展

吴天龙，于汇民

［广东省心血管病研究所 广东省人民医院（广东省医学科学院）心内科，广州 510100］

提要：长期以来，冠状动脉造影被视作诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的“金标准”，它能够直观地给出冠状动脉狭窄病变的解剖学特征，但它在分析狭窄病变的功能学意义方面有所欠缺。许多研究均已表明，冠状动脉的狭窄程度与是否存在心肌缺血之间并无绝对的联系，这也就意味着，仅通过冠状动脉造影来指导经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗可能会导致治疗过度或治疗不当。因此，针对冠状动脉狭窄病变的功能学评估应运而生。本文旨在对冠状动脉生理学功能评估技术的研究进展及展望进行综述。

1 血流储备分数

血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）于1993 年由Pijls 提出。它是指冠状动脉狭窄病变存在时，冠状动脉的最大血流量与假设无病变存在时的最大血流量的比值。但FFR 并不直接通过计算上述两个血流量的比值而获得，而是利用腺苷等药物使血管舒张至最大，使心肌的微循环阻力达到最小，此时心肌的血流量与灌注压呈线性关系，这时就可以通过压力导丝测量狭窄远端的压力与主动脉压力的比值来获得一个近似值，即FFR。当FFR>0.8 时，该病变引起心肌缺血的概率很低，无需进行血运重建，当FFR<0.75 提示需要血运重建，介于两者之间的灰色地带，则需要临床医生根据实际情况进行选择。FAME 研究证实接受FFR 指导的经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary inter⁃vention，PCI）治疗的多支血管病变患者的预后明显优于冠状动脉造影组患者［1］，另一项研究也证实利用FFR 对稳定型心绞痛患者进行决策干预能得到更好的治疗效果［2］。目前，FFR 被视作冠状动脉狭窄病变功能学评估的“金标准”。即使如此，它在临床上的普及率却并不高，仅有不到10%的PCI 治疗中有应用到FFR［3］。造成这一现状的原因可能与FFR 的耗时及成本有关，此外，腺苷等药物增加了心律失常的风险，同时也可能会导致患者出现呼吸困难、胸痛、头痛等不适［4-5］。因此，近年来有学者提出其他的冠状动脉功能学评估技术试图弥补其不足。

2 瞬时无波形比值

2012 年，ADVISE 研究认为在心脏的舒张末期，存在一个无波形期，在此期内，微循环阻力恒定且最小，在此期间进行压力测量时无需使用腺苷或三磷酸腺苷等药物扩张血管，这就是瞬时无波形比值（instantaneous wave-free ra⁃tio，iFR）技术。iFR 技术类似于FFR，都是通过测量狭窄近端及远端的压力比值来判断冠状动脉狭窄是否有功能学意义，但iFR的优势在于它不需要借助腺苷等药物来达到冠状动脉最大充盈量状态。此外，该研究发现iFR 的临界值为0.89，并将其与FFR 进行比较，发现两者之间的相关性非常密切，iFR 与FFR 的分类一致性达到94%，且其相对于FFR的诊断准确度也相当高，受试者工作特征（ROC）曲线下面积达到了0.93［6］。在iFR-SWEDEHEART研究中，iFR指导的稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）PCI 治疗组患者出现心肌梗死、靶血管血运重建、术后再狭窄及支架内血栓形成的概率与FFR 指导组比较，差异并未有统计学意义（P>0.05），并且iFR组患者术中出现不适的比例要明显低于FFR组［7］。另一项DEFINE-FLAIR研究也发现iFR与FFR在指导血运重建方面没有明显差异，且其操作时间比FFR减少了接近5 min［8］。有学者也评估了iFR 在评价左主干病变中的表现，结果表明，iFR 与FFR 之间存在显著的相关性，说明iFR在左主干病变中应用是可行的［9］。

尽管如此，IDEAL 研究却发现，无波形期的微循环阻力并不能达到最小化的目的，这就与iFR 的理论基础相悖［10］。另外，在15%～20%的患者中出现了iFR 与FFR 不一致的现象，这可能与病变部位，病变严重程度以及心动过缓相关［11］。这些研究给iFR 的应用前景提出了一个问号。

3 对比剂血流储备分数

20 世纪60 年代左右，人们就已经开始认识到对比剂具有增加冠状动脉血流的特点，这是对比剂FFR（contrastbased FFR，cFFR）得以实现的一个理论基础。与FFR 不同的是，注射对比剂并不能达到最大充血量，而是相对低一点的“次最大充血量”。在RINASCI 研究中，cFFR 与FFR 之间存在着很好的相关关系（r=0.94，P<0.05），且特异性和敏感性都相当不错，而它的临界值则为0.83［12］。一项对比无腺苷功能学检查与FFR 的荟萃分析发现，cFFR 与FFR 的相关性要强过iFR［13］。此外，研究者还对比了cFFR/FFR混合方法以及iFR/FFR 混合方法，发现使用cFFR/FFR 混合方法能够减少67%的额外FFR，而使用iFR/FFR 混合方法只能够减少50%的额外FFR［14］，在几种无腺苷测量方法当中（包括iFR、Pd/Pa、cFFR），cFFR 的诊断准确度都是最高的［15］。从目前的研究来看，cFFR 有着良好的应用前景。

4 计算机断层扫描-血流储备分数

计算机断层扫描（computed tomography，CT）-FFR 是一项新的无创性冠状动脉狭窄病变功能学评估技术。它基于冠状动脉CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）获得的解剖学数据，通过计算流体动力学和三维建模，来获得冠状动脉血流和压力的三维模型，随后利用复杂的算法得出CT-FFR 值。DISCOVERFLOW对比了CT-FFR与CCTA在诊断缺血性狭窄病变方面的优劣，以侵入性FFR 作为评价标准，CT-FFR 的诊断准确度为84.3%，优于CCTA的58.5%，其敏感性和特异性分别为87.9%和82.2%，CT-FFR 与FFR 的相关系数为0.678，不过在研究中发现CT-FFR 有低估FFR 的倾向［16］。

但是由于CT-FFR 的计算需要通过线下的超级计算机来运行，这无疑大大延长了检查时间。目前，一项基于机器学习的计算血流动力学方法的出现，使得CT-FFR的现场计算成为可能。2019 年，一项中国多中心研究对比了这种采用新算法的CT-FFR 与传统“金标准”FFR，在血管水平上，CT-FFR 的诊断准确度、敏感性和特异性分别达到了89%、91%及91%，且平均操作时间仅有（11.0±2.8）min，展现了巨大的临床应用潜力。但是该研究也同样发现，CT-FFR 在预测FFR 时有低估倾向［17］。

除此之外，多项研究均表明CT-FFR在评估冠状动脉狭窄病变的功能学意义方面优于单独使用CCTA［18-19］。另外一项研究则表明，相比CCTA，CT-FFR改变了约三分之二患者的治疗手段，它可以有效减少不必要的侵入性检查［20］。CTFFR有着较高的诊断准确度，相比CCTA，它能更有效地对临床决策进行干预，减少无意义的侵入性检查。在一项评估钙化对CT-FFR诊断性能影响的研究中发现，随着钙化分数的增加，CT-FFR 的诊断出现了显著的差异，但即使是在钙化分数>400 的血管中，CT-FFR 仍表现出了优于CCTA 的诊断准确度，这说明CT-FFR具有广泛的适用性［21］。

5 定量血流分数

第一代定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）也称作FFR（QCA），它是在冠状动脉造影过程中利用腺苷等药物诱发冠状动脉达到最大充血量，随后在心动周期的舒张末期，记录两张角度大于25°、速度为15 帧/s 或30 帧/s的造影图像，利用三维定量冠状动脉造影技术（3-dimen⁃sional quantitative coronary angiography，3D-QCA）进行三维重建，心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarc⁃tion，TIMI）计帧法计算对比剂流动时间和平均体积流量，最后依靠算法得出QFR。相比FFR，QFR 无需利用压力导丝，且在耗时方面大大缩短，仅需要不到10 min。与“金标准”FFR 相比，其诊断准确度达到了88%，并有着良好的相关性（r=0.81，P<0.05）［22］。除了耗时短，无需压力导丝等优势外，该技术还可同时分析整个冠状动脉树，相比之下，FFR 只能分析压力导丝所到达处的病变［23］。然而这项技术也同样存在限制性：（1）无法避免腺苷等药物的使用；（2）三维重建需要重建所有边支血管，对造影的要求较高；（3）该技术还无法用于导管室在线实时分析。

第二代QFR 技术解决了上述难题，它不需要使用腺苷诱导冠状动脉扩张，无需重建边支血管即可对主支血管进行分析，并且可在导管室内在线快速计算，这大大提高了它在临床应用的可行性。FAVOR pilot 研究对比了QFR 和FFR。该研究中，QFR 分为三种模型，分别是：（1）固定血流模型（fixed-QFR，fQFR），该模型以经验假定充血时血流速度为0.35 m/s；（2）造影剂血流模型（contrastflow QFR，cQFR），注射造影剂，利用计帧法模拟血流速度；（3）腺苷血流模型（adenosine-flow QFR，aQFR），通过注射腺苷获得最大血流速度。实验结果发现，cQFR 和aQFR 的诊断准确度分别为86%和87%，均优于fQFR 的80%，cQFR和aQFR 之间没有显著差别，这表明了cQFR 不仅诊断准确度高，而且无需利用药物来达到最大充血状态，这能够减少手术时间，降低手术风险［24］。在一项对比QFR 与心肌灌注显像的研究也发现，QFR 与FFR 之间存在显著的相关性（r=0.79，P<0.05），其敏感性及特异性均优于心肌灌注显像［25］。另外一项研究也发现QFR 与FFR 之间存在强相关（r=0.85，P<0.05），该研究还计算了QFR 分析的时间，发现前50 例患者的平均操作时间为5 min 59 s，最后50 例患者的平均时间则缩短到2 min 7 s［26］。操作时间的缩短使得QFR 在临床上的应用具有极大的优势。此外，在ST 段抬高型心肌梗死患者中，QFR 能够准确地评估非“罪犯病变”，同时联合QFR 及FFR 能够界定96.7%的非“罪犯病变”，为制定PCI 治疗策略提供证据［27］。

有学者研究了PCI 治疗后QFR 值对预后评估的作用，结果发现，PCI 治疗后QFR≤0.89 的患者发生血管源性复合终点的概率要比QFR>0.89 的患者高3 倍［28］。而另外一项研究则证实了利用QFR 计算SYNTAX 评分在预后风险评估方面优于经典的解剖学SYNTAX 评分［29］。这表明，QFR 具有评估PCI 治疗患者预后的功能。

QFR 无需腺苷和压力导丝，降低手术风险，大大缩短了手术时间，并且与FFR 有着良好的相关性，相比其他技术，QFR 有着巨大的优势。

6 总结

随着研究的深入，冠状动脉生理学功能评估开始在临床上扮演重要的角色。FFR 作为指导血运重建的“金标准”，因各种条件限制而没有大范围普及。而衍生的几种技术，如iFR，cFFR 等试图改进这些缺陷并取得了进步。最新的QFR 技术无疑在解决FFR 的限制问题上做得最完善，但作为一种新生的技术，关于QFR 的研究和探索还不够全面。此外，非侵入性的功能学检查如CT-FFR也逐渐成为当前热点，无需有创性检查是其最大的优势，且CT-FFR 与FFR 的相关性强于CTTA，未来有望成为门诊冠状动脉功能学筛查的首选手段。