ADC图肿瘤全域纹理分析鉴别肿块型乳腺导管原位癌/伴微浸润

鞠 烨 田士峰 张 楠 孙 博 刘铁利 刘爱莲 张丽娜

乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）被认为是乳腺浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）的前驱病变。DCIS约占中国新发乳腺癌的10%～15%［1］。美国抗癌联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）将浸润范围≤1 mm的DCIS定义为DCIS伴微浸润（DCIS‑MI），认为DCIS‑MI是DCIS发展到浸润性乳腺癌的中间阶段，具有侵袭和转移潜能［2］。目前的研究认为，大多数DCIS患者不会复发，而DCIS‑MI则趋向于较差的生存预后，在DCIS患者中可能存在被过度治疗或治疗不足的问题。因此，如何真正将高风险的DCIS与低风险的DCIS区分开仍是乳腺肿瘤学界研究的热点和难点［3］。

DCIS的影像研究既往主要集中在DCIS分级及与浸润性癌的影像学分类研究方面，多采用动态增强磁共振成像（dynamic contrast‑enhanced magnetic resonance imaging，DCE MRI）和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）手段，并已取得初步成果［4-5］。DCIS的DCE MRI表现多样，以非肿块强化多见，但DWI因受空间分辨率、感兴趣区（region of interest，ROI）勾画等因素影响，其在非肿块强化病灶中的诊断价值尚待挖掘［4-5］。机器学习和深度学习方法结合了定性和定量的MRI特征，近年来已在浸润性乳腺癌治疗前后的评估方面获得了令人鼓舞的结果［6］，但尚未见利用纹理分析对肿块型强化的DCIS和DCIS‑MI进行肿瘤全域的DWI影像特征研究的报道。本研究拟利用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图肿瘤全域纹理分析，无创鉴别肿块型DCIS和DCIS‑MI这两种早期乳腺癌分型，为临床诊疗给予影像学支持，以期提高治疗效果并准确预估风险。

方 法

1.临床资料

回顾性收集2016年10月至2019年10月在大连医科大学附属第一医院住院并经手术病理检查明确为乳腺DCIS或DCIS‑MI的女性患者，术前均完成MRI常规及DWI检查。纳入标准：①均行肿块切除术，并经病理检查证实为DCIS或DCIS‑MI；②患者均有详细且完整的临床病历资料；③DCE MRI显示为单发肿块强化；④DWI图像满足ADC值测量需要。最终有48例纳入研究（20例设为DCIS组，28例设为DCIS‑MI组），肿瘤位于左侧者22例（DCIS组8例，DCIS‑MI组14例），右侧者26例（DCIS组12例，DCIS‑MI组14例），年龄31～77岁，平均（44.8±13.1）岁。

2.MRI检查方法

采用GE Signa Excite HDxt 3.0 T全身磁共振扫描仪，8通道乳腺专用线圈，患者取俯卧位，乳房自然下垂，悬于线圈内。每个研究对象先行常规平扫序列，于DCE扫描前行DWI序列。

平扫序列：①轴位频率预饱和反转恢复（STIR）序列，重复时间（TR）4 450 ms，回波时间（TE）68 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，视野（FOV）32 cm×32 cm，矩阵288×224，序列扫描时间为293 s；②矢状位T2快速自旋回波（FSE）抑制脂肪（FatSat）序列，TR 2 140 ms，TE 85 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，FOV 20 cm×20 cm，矩阵288×224，序列扫描总时间56 s。DCE扫描：采用轴位三维T1加权成像（T1WI）FSPGR序列（即volume imaging for breast assessment，VIBRANT），TR 3.9 ms，TE 2.1 ms，翻转角、层厚、层间距分别为13°、4.4 mm、3 mm，矩阵256×170，FOV为32 cm×32 cm。DCE扫描时，经肘正中静脉团注对比剂钆喷酸葡胺，注射剂量为0.2 mmol/kg，速率为2.5 mL/s。注射对比剂后25 s开始第1期DCE图像采集，连续进行30期，采集时间为18 s/期。DWI序列：轴位单次激发自旋平面回波序列，TR 5 625 ms，TE取最小值，层厚5 mm，层间距1 mm，FOV 32 cm×32 cm，矩阵128×128，序列扫描时间为225 s。b值=1 000 s/mm2，激励次数（NEX）为2。

3.图像分析与数据采集

由2名分别具有5年和10年乳腺诊断经验的医师共同阅片，意见有分歧时经讨论达成共识。第一步，测量DCE上病灶最大径，使用Functool功能软件（AW 4.6后处理工作站）获取病灶ADC图；第二步，将ADC图像导入Omni‑Kinetics软件，沿肿瘤边缘逐层勾画感兴趣区（ROI），需同时在AW 4.6工作站上参照DCE及DWI图像观察病变，以保证准确勾画肿瘤边界；第三步，描绘完成后软件系统自动融合所有层面的图像，获得中位数、平均值、标准差、偏度、峰度、均匀性、能量、熵、惯性矩、相关性和逆差距等参数。

4.统计学分析

结 果

48例肿块强化病灶最大径1.1～3.5 cm，平均（2.40±0.67）cm。强化病灶最大径和年龄在DCIS组与DCIS‑MI组间的差异均无统计学意义（表1）。DCIS和DCIS‑MI典型病例病灶影像如图1和图2所示。

图1 左侧DCIS病例（女性，52岁）影像

图2 左侧DCIS-MI病例（女性，44岁）影像

表1 DCIS组与DCIS⁃MI组基线资料比较

表1 DCIS组与DCIS⁃MI组基线资料比较

组别DCIS（n=20）DCIS‑MI（n=28）t值P值病灶最大径/cm 2.64±0.64 2.35±0.71 0.55 0.58年龄/岁55.2±16.3 44.3±8.3 1.95 0.07

中位数、平均值、偏度、峰度、均匀性、惯性矩、相关性和逆差距符合正态分布，标准差、能量、熵为偏态分布，检验结果详见表2。DCIS组的标准差、熵、相关性、逆差距小于DCIS‑MI组，均匀性、能量、惯性矩大于DCIS‑MI组，差异均有统计学意义（P<0.05）；2组之间的中位数、平均值、偏度、峰度差异均无统计学意义（P>0.05）。

表2 各参数在DCIS组与DCIS⁃MI组间的比较±s，M（P25，P75）

表2 各参数在DCIS组与DCIS⁃MI组间的比较±s，M（P25，P75）

参数中位数/(mm2·s－1)平均值/(mm2·s－1)标准差偏度峰度均匀性能量熵惯性矩相关性逆差距DCIS组（n=20）1 405.44±292.80 1 411.01±293.47 150.07（109.90，166.65）0.15（-0.09，0.62）2.95±0.83 0.90±0.02 0.03（0.03，0.06）5.20（4.51，5.39）20.90±9.38 0.01（-0.01，0.02）0.25±0.06 DCIS‑MI组（n=28）1 237.66±334.86 1 271.04±312.39 260.04（216.07，298.97）0.70（0.11，0.99）3.40±0.92 0.78±0.08 0.02（0.02，0.03）5.92（5.60，6.05）13.57±5.27 0.02（0.02，0.05）0.33±0.06 P值>0.05>0.05<0.05>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

图3为各参数（标准差、均匀性、能量、熵、惯性矩、相关性、逆差距）鉴别2组病灶的ROC曲线，其曲线下面积（AUC）分别为0.99、0.99、0.86、0.94、0.74、0.74、0.84，其中标准差、均匀性、能量、熵值具有较高的诊断效能。

图3 各参数ROC曲线

讨 论

目前的研究表明，DCIS‑MI患者的肿瘤特异性生存率、无病生存率和总生存率均较DCIS患者差，死亡率也高于DCIS患者［1-2］。DCIS‑MI与DCIS的术前影像鉴别诊断有助于预测患者的预后，并为临床治疗提供帮助与指导。如果能够早期发现上述病变，及时进行干预，可以有效减缓其进展，对改善患者愈后具有重要价值。在磁共振动态增强图像中，大部分典型的非肿块型DCIS‑MI主要呈节段分布、不均匀或簇环状强化，少数肿块型DCIS‑MI表现为边缘呈毛剌状或不规则，内部强化特点为不均匀或边缘强化，非肿块样纯DCIS趋向于线样分布，内部强化特点一般较均匀，肿块型DCIS往往边缘清晰，内部强化特点均匀或不均匀，但往往肿块型强化的DCIS‑MI与DCIS不易鉴别［4-5］。DWI作为不使用对比剂、无创的磁共振功能成像技术之一，利用活体组织中本身存在着水分子弥散运动的原理，将定性与定量分析结合起来快速成像，可发现早期的细胞水平变化，相较于形态学变化更为敏感，同时也能及早发现微循环灌注的变化。ADC值主要反映水分子在细胞内、细胞间隙及血管内的弥散情况，与恶性细胞的核质比和密度情况相关，随着后者的变化而变化，也能反映组织在微环境的结构情况及组织类型的情况，因此可以通过ADC值来反映肿瘤异质性程度［7］。

张勇等［6］将ADC值纹理分析初步应用于乳腺原位癌与浸润性乳腺癌鉴别诊断中，发现DWI图像的直方图参数（最大强度值）在乳腺原位癌与浸润性乳腺癌及不同分级的浸润性乳腺癌有所差异，因此认为其可以用于疾病的诊断，并且对预后具有预测价值。这项研究选取的是肿瘤最大层面进行处理测量，并未测量全肿瘤ADC值，这与以往研究存在共同的局限性，即在肿瘤一层或几层图像上选取ROI并计算平均值，但是涉及范围较窄，仅以一层或者是几层的结果为依据，并不能反映全肿瘤的实际情况。由于选取的范围较窄，计算的ADC值也较为局限，只是反映肿瘤局部的简单平均值，获得的一致性结果与实际情况会存在差异，因此会出现低估问题［8-9］。本研究使用全肿瘤ADC值的测量方法，避免了仅在局部区域进行ROI勾画所导致的测量误差，获得的一致性结果可以更全面反映肿瘤的整体状况。该测量方法已经在神经、腹部及子宫肿瘤等的研究中推广［8-11］，但在乳腺肿瘤中的应用报道较少。在本研究中，我们通过对肿块型DCIS和DCIS‑MI的全肿瘤ADC值的纹理分析，获得的评价结果为肿块型DCIS与DCIS‑MI的鉴别诊断提供了可靠依据。

由像素不同导致灰度不同，进而呈现出一定的规律，即反映图像上的灰度变换，就是所谓的纹理。如果将这些灰度级的变化进行量化，那么必然能够反映一定区域的纹理特征，再通过数据法等方法获取纹理参数。数据法相对最为常用，主要针对图像中的像素，通过计算并确定每个像素的局部特征，再利用其空间分布情况获取参数，其中又包括了多种方法。一阶参数包括峰度值、偏度值、最大值、最小值、标准差，主要用于总体纹理特征的描述。本研究中标准差在DCIS组和DCIS‑MI组之间差异有统计学意义，数据离散程度通过标准差评价，DCIS组与DCIS‑MI组病例的全肿瘤体积下ADC值具有差异，标准差能反映出细微的差异性。本研究中DCIS组和DCIS‑MI组在ADC图的峰度值和偏度值差异没有统计学意义，利用直方图得到的峰度值和偏度值，其中偏度、峰度反映图像像素值（本研究中代表ADC值）的分布情况，偏度值的正负反映直方图的不对称性，当数据大部分集中在直方图的左侧时，偏度值为正值；当大部分的数据集中在直方图的右侧时，偏度值为负值。峰度反映参数值的分布集中情况，峰度值越高代表参数值分布越集中，反之，分布越分散，说明ADC值可能在整个肿瘤体积内不同区域之间变化很大［12］。两者差异没有统计学意义的原因可能是由于DCIS‑MI是指浸润范围不差过1 mm的DCIS，而这一图像特征难以在ADC图上通过像素直方图曲线中心的偏离反映出来，所以差异不具有统计学意义。

纹理分析二阶法主要用于局部纹理特征的描述，在此过程中需要应用灰度共生矩阵完成。该方法常用于肿瘤异质性的分析当中，能够借此了解灰度分布混乱程度，从而获得较为准确的结果，包括均匀度、相关性等。熵值用于反应灰度分布随机性，二者呈现明显正相关，该值的增高表明肿瘤异质性越高。能量，即角秒，用于度量灰度均匀程度，以此判断其平滑程度，同样也与肿瘤异质性密切相关，并且二者呈现明显负相关。如果分布均匀，那么纹理则较粗，能量值大，异质性则较低。肿瘤内部完全均匀时熵值最小，肿瘤内部非均匀时熵值增大［13-15］。均匀度值表示图像ROI中各离散值平方和的测度，主要用于度量图像异质性，二者具有明确的正相关性，如果较为均匀则意味着异质性更高，提示离散度更高，范围有所加大。本研究结果发现，DCIS的均匀度及能量值明显高于DCIS‑MI，差异具有统计学意义，而DCIS‑MI的熵值高于DCIS。这一结果定量证明了DCIS‑MI组较DCIS组的肿瘤内部更为不均质及复杂。

本研究具有一定局限性。我们选择肿块型强化的DCIS和DCIS‑MI单发病灶进行DWI的纹理特征研究，最大径及年龄在DCIS组和DCIS‑MI组间差异无统计学意义，在避免DWI对于非肿块强化病灶测量误差的同时，也造成病例选择的偏倚，需今后纳入非肿块强化病灶结合DCE形态学特征扩大研究对象；此外，由于是回顾性研究，无法获取手术切除过程中更为详细的信息，需要今后将临床病理信息如组织学及术中特征等与图像纹理分析相结合，获得更全面的结果。本研究样本量虽小，但结果显示基于ADC图的肿瘤全域纹理分析有助于鉴别肿块型强化的DCIS和DCIS‑MI，从影像组学的角度反映出DCIS‑MI比DCIS具有更大的异质性，其中DCIS‑MI的标准差值、均匀度值和熵值都显著高于DCIS，而DCIS的能量值显著高于DCIS‑MI。这些研究结果可为反映早期乳腺癌的影像生物学特征提供新的思路，具有一定的临床应用价值。