复合杂合变异致遗传性凝血因子XII缺乏症1例报告并文献复习

胡 灿 田 鑫 贺湘玲 邹润英 陈可可

湖南师范大学附属第一医院 湖南省人民医院儿童医学中心（湖南长沙 410005）

凝血因子Ⅻ缺乏症是由凝血因子Ⅻ（coagulation factor Ⅻ，F Ⅻ基因，F 12）变异导致F Ⅻ活性（F Ⅻ activity，F Ⅻ:C）降低的遗传性凝血系统异常性疾病，呈常染色体隐性遗传，患者常无出血等临床表现，但有血栓形成倾向，多在术前、有创操作前或偶然查体时发现活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长。现报告1例复合杂合变异致遗传性F Ⅻ缺乏症患儿的临床资料，并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，女，6岁，因拟行腹股沟疝手术发现凝血功能异常入院。患儿在当地医院腹股沟疝手术前相关检查时，多次复查凝血功能示APTT显著延长（84～108 s），凝血酶原时间（prothrombin time，PT）无异常（9～12 s），余均无异常。患儿一般情况可，无发热、咳嗽，无黑便、咯血等。为进一步诊断收入湖南省人民医院儿童医学中心。患儿系G1P1，足月顺产，出生体质量3 kg，无窒息抢救史，无出血史及长期服药史，无甲氨蝶呤、巯嘌呤、环磷酰胺、氯霉素及放射线接触史。家族无近亲婚配史，否认家族遗传性疾病及出血性疾病史，父母体健。入院体格检查：体温36.2 ℃，心率82次/min，呼吸20次/min，血压102/60 mmHg，营养良好，面容无异常，全身未见出血点及瘀斑，心、肺、腹无异常。实验室检查：血常规白细胞6.69×109/L，血红蛋白126 g/L，血小板346×109/L；PT 11.1s，APTT 84.2 s，凝血酶时间（TT）18.1 s，纤维蛋白原（FIB）1.97 g/L；血浆凝血因子Ⅻ：C 1.3%（参考范围50%～150%）；血生化、狼疮、抗磷脂抗体等均未见异常。

患儿入院后完善并追踪内源性凝血因子活性测定结果后于入院第6 天予以输注新鲜冰冻血浆，10～15 mL/kg。入院第7天复查凝血功能APTT恢复正常（30.4 s）。后行左侧腹股沟斜疝疝囊高位结扎术，术中及术后均无出血情况，术后为预防出血再次输注新鲜冰冻血浆，入院第10天复查APTT为28.2 s，余无异常。出院1周后复查凝血功能示APTT延长（47 s），余均无异常。

经医学伦理审核，并获得监护人知情同意行基因测序。结果显示，患儿F12基因（NM_000505）存在2个杂合错义点突变，第14 号外显子上c.G 1681 A（编码区1681 号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤）导致氨基酸p.G 561 S（第561 号氨基酸由甘氨酸变异为丝氨酸），来自于母亲；第11 号外显子上c.G 1330 T（编码区1330号核苷酸由鸟嘌呤变异为胸腺嘧啶）导致氨基酸p.V444L（第444号氨基酸由缬氨酸变异为亮氨酸），来自于父亲，构成复合杂合变异，见图1。父母均为携带者，无异常出血。两处变异经ACMG评分均为致病性变异。

2 讨论

以“遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症”、“APTT 延长”、“Inherited coagulation factor Ⅻ deficiency”为检索词在万方、维普、中国知网及PubMed 进行检索，对报道的国内外近十年病例进行统计，共获得26例国内和3例国外病例报道。本例患儿及检索到的29例患儿的父母均未患病，均否认家族遗传病史及出血性疾病史。其中9例为近亲结婚，24例行基因检测并发现基因变异，变异类型包括错义变异、剪切位点、无义、小插入和缺失变异。本例患儿为复合杂合错义变异，其第11 号外显子c.G 1330 T 为当前人类基因变异数据库（human gene variation database，HGMD）未发现的新发错义变异。实验室检查均见APTT 及凝血因子Ⅻ活性降低。4例患儿存在出血表现，1例泌尿道出血合并特发性血小板减少性紫 癜[1]，1例呕血合并门静脉海绵窦样变[2]，1例为月经过多[3]，1例泌尿道出血合并非典型溶血性尿毒症综 合征[4]。

遗传性F Ⅻ缺乏症是由位于染色体5 q 33-qter 的凝血因子Ⅻ基因变异导致凝血因子活性降低的遗传性凝血系统异常性疾病，常呈常染色体隐性遗传，部分家系为显性遗传。遗传性FⅫ缺乏症临床上无明显出血表现，实验室检查示APTT显著延长，PT无异常，FⅫ活性减低，大多于术前、有创操作前或查体时偶然发现。

F Ⅻ是内源性凝血途径的启动因子，是一种涉及凝血、纤维溶解和补体系统的接触活性物质。FⅫ在体内并不是重要的促凝因子，但在抗血栓和促进纤维溶解功能中发挥重要的作用[5-6]。近年来研究认为F Ⅻ的纤溶作用远大于其内源性凝血途径中的作用，F Ⅻ缺乏的患者无出血倾向但有血栓形成的危险。孙红晶 等[7]通过对视网膜静脉阻塞（RVO）患者及正常患者进行对照分析，发现FⅫ缺乏引起的凝血障碍与视网膜静脉阻塞发病相关，并认为FⅫ缺乏是眼血管易栓危险因素之一。杨浩江等[8]通过观察视网膜静脉阻塞患者静脉血中凝血因子Ⅻ的活性进一步证实了易栓危险因素（凝血因子Ⅻ）的缺乏与视网膜静脉阻塞的发生发展之间存在内在的相关性。因此，普遍认为FⅫ缺乏不会引起出血倾向，而极有可能是血栓病的一个遗传性危险因素，容易导致血栓形成。但Koster 等[9]在一项人群对照研究中发现，在350例年龄小于70岁的深静脉血栓形成（DVT）患者中仅有6%存在FⅫ缺乏，而正常对照组中FⅫ缺乏的发生率为5%，两者间无差异。而且FⅫ水平减低的患者并无血栓形成的危险增加，认为F Ⅻ水平与血栓形成之间无相关性。故目前对于凝血因子Ⅻ是否能导致血栓形成仍是未来需要继续探讨及研究的问题。尽管凝血因子Ⅻ参与血栓形成的机制尚不明确，但研究表明凝血因子Ⅻ缺乏对于抗血栓形成的作用是肯定的，有学者甚至提出可考虑将凝血因子Ⅻ作为血栓性疾病中抗栓治疗的 靶点[6]。

近年发现，在FⅫ基因启动子区第46位核苷酸存在一个常见的多态性C→T（FⅫ 46C→T），与血浆中FⅫ活性和抗原含量有关。研究显示，血浆中FⅫ水平与F Ⅻ 46 C →T 多态性相关，携带F Ⅻ T/T 基因型者F Ⅻ血浆水平明显减低，T/T 基因型可能是血栓形成的遗传性危险因素[9]。张宇迪等[10]通过实验发现凝血因子Ⅻ缺乏与反复流产关系密切，有专家研究认为反复流产可能是与凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA 甲基化水平升高有关[11]。研究发现，中国人群FⅫ活性正常值范围是47%～160.25%，F Ⅻ活性的平均值是（91.02±29.53）%，与年龄及性别无相关性；46 T/T基因型患者FⅫ活性及抗原水平均明显低于46C/T或46C/C基因型患者[6]。

遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症是一种基于因子Ⅻ基因缺陷的疾病，无任何临床症状。临床治疗主要依靠输注新鲜冰冻血浆，目前该病的临床报道较少，其非替代治疗仍在研究中。目前Ⅻ基因数据库的完善和新的遗传家系的发现，对于该病遗传性的诊断、基因治疗具有重要意义。