妊娠期甲状腺功能减退症防治方案的研究进展

廖维华

（广西玉林北流市中医院，广西 玉林，537400）

妊娠期甲状腺疾病为临床表现一类甲状腺功能减退代谢综合征，特点为低甲状腺素血症，为临床多种因素综合疾病[1]。甲状腺素妊娠期作用为促进母婴钙磷代谢、胎儿生长发育，当甲状腺功能异常会引起多种不良妊娠结局，如早产、流产、胎儿窘迫等。孕妇甲状腺功能减退症与孕期对甲状腺动态平衡有一定影响。当母体自身甲状腺功能不足、缺陷时均可患病。上述患者中有明显甲状腺功能减退同样会引起无特异性体征及症状[2]。近些年来，妊娠期合并甲状腺功能减退症发病率呈现上升趋势，妊娠期未被发现或未经治疗甲状腺功能减退症与不良结局相关[3]。为此，妊娠期可适当补充甲状腺素改善或预防。本文就妊娠期甲状腺功能减退症防治方案情况如下分析：

1.妊娠期甲状腺生理与代谢变化

相比较非妊娠期，妊娠期雌激素水平升高，则甲状腺结合球蛋白（TBG）在肝脏内合成增加，清除减少，较基础值增加1.5～2倍，直至分娩结束。雌激素水平增加则延长TBG总唾液酸半衰期，进一步增加TBG水平，与血清中大部分T3、T4结合增多，促使TT3、总甲状腺素（TT4）增加，降低FT3、游离甲状腺素（FT4），下丘脑甲状腺轴刺激反馈性分泌促甲状腺激素。妊娠期母体TBG升高，导致母体TH水平升高。当孕妇机体无法适应上述变化则引起甲状腺功能减退症。孕1周后人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，至8～10周维持在峰值，血清浓度为3～10万IU/L。HCG与促甲状腺激素结构类似，即α、β亚单位。HCG具备刺激甲状腺作用，增加TH结合并抑制TSH分泌，减少20%～30%。当HCG升高1万IU/l时，则TSH降低0.1mU/L，FT4增高0.6pmol/L，TSH以妊娠10～12周下降为最低点。研究指出[4]，伴随着孕周增长，HCG水平呈现上升，TSH上升。妊娠过程中，机体内碘清除率高于非妊娠时，同时部分碘供给胎儿，保证胎儿发育需求，会进一步加重母体碘丢失量，导致TH合成原料减少，TSH升高。

2.妊娠合并甲减对母体及胎儿影响

当妊娠期合并甲减会加大孕妇不良结局发生危险，包括早产、流产及死胎等。研究指出[5]，对收入1131例孕妇分析得出，药物治疗未控制组在妊娠糖尿病、贫血、妊娠高血压等发生率显著高于控制组。研究指出[6]，孕期甲减女性胎盘剥离比例显著高于未孕者风险3倍、早产风险2倍。TSH水平与自然流产率关系紧密，当TSH水平越高，则流产风险性显著增加。TH作为胎儿大脑发育重要因子，妊娠12～16周时开始发育，18～20周可合成并分泌TH，妊娠20周后甲状腺功能完全建立。妊娠后半期胎儿甲状腺激素来源于母体及胎儿，但多数为母体供应，当母体甲状腺激素分泌不足，会影响胎儿神经与运动系统发育，引起神经智力发育迟缓。因此，妊娠期分泌足够甲状腺激素尤为重要。研究指出[7]，妊娠早期母亲患有严重加减，则6岁时幼儿自闭症评分显著增高。一项在碘缺乏地区母亲孕期调查显示[8]，甲减会引起子代神经智力发育迟缓危险因素。女性妊娠应当注意自身甲状腺抗体，阳性者定期复查TSH，避免甲减。

3.妊娠期甲减的左甲状腺素（LT4）治疗

3.1 妊娠期临床甲减 既往诊断为临床甲减的妇女而言，若计划妊娠需外源性补充LT4，恢复机体TSH及FT4水平，指南建议孕前血清TSH控制目标为＜2.5mU/L。对临床既往诊断为甲减妇女，一旦确定妊娠需及时就诊，对机体甲状腺功能及其抗体检测，指导临床LT4剂量。对临床甲减患者，因甲状腺功能衰竭，HCG无法刺激甲状腺素合成分泌，无法补充结合型T4消耗。为此，外源性增加LT4剂量，可满足妊娠期对甲状腺激素需求。指南推荐对确定妊娠患者，立即增加LT4剂量，高于妊娠前29%，上述方式可快速防范妊娠期甲减发生率。适当LT4替代治疗剂量一定程度与甲减病因相关，因甲状腺切除和131I消融术所致甲减者一定程度对剂量需求更大。研究指出[9]，妊娠期86.5%甲减患者需要增加LT4剂量。而妊娠早期成为增加剂量最佳时期。TSH水平稳定在0.5～2.5mU/L时，临床甲减患者水平可相对稳定。相比较妊娠前，LT4剂量增加49%。对甲状腺癌患者而言，血清TSH处于被抑制水平，妊娠期需增加LT4剂量较小。此外，妊娠前TSH水平、体重等因素均影响妊娠期LT4剂量调整速度及程度。对妊娠期确诊为临床甲减患者，LT4完全替代剂量要求维持2.0～2.4ug/kg标准体重，相比较普通人群，临床甲减替代剂量为1.6～1.8ug/kg标准体重，增加25%～50%。一项回顾性研究指出[10]，妊娠期甲减患者TSH控制目标中，妊娠早期TSH＜2.5mU/L，妊娠中期TSH＜3.0mU/L，LT4维持起始剂量，促使76.92%患者在5周左右达到水平目标。而严重临床甲减患者，治疗数天内配合2倍替代剂量，可快速恢复甲状腺外T4水平。

3.2 不同孕周干预 妊娠早期予以左甲状腺素服用可降低产科不良事件发生风险，对TPOAb阳性孕妇，中期开始服用左甲状腺素治疗可获益。研究指出[11]，对不同妊娠阶段予以左甲状腺素治疗甲减患者，对比妊娠并发症发生率及妊娠结局，按照TPOAb阴性和阳性进行亚组分析，结果指出，妊娠早期予以左甲状腺素治疗可降低不良围生结局事件发生风险。同时，TPOAb阳性妊娠患者也可从甲状腺激素补充替代治疗中获益。

3.3 不同TSH数值范围的干预研究 左甲状腺素替代治疗可改善不同TSH水平妊娠期甲减早产率。研究指出[12]，对TPOAb阴性甲减妊娠患者研究结果得出，当TSH为2.5～4mIU/L时，左甲状腺治疗组和对照组早产发生率比较无显著差异性。当TSH＞4.0mIU/L时，通过对数二项模型分析表明，左甲状腺素治疗组早产率显著低于空白对照组，提示TSH≥4.0mIU/L时，激素补充替代治疗可降低妊娠期甲减患者早产率。

3.4 对子代影响 孕前予以左甲状腺素对妊娠期甲减治疗认知效果并不明显，对产科、新生儿及儿童智商及其神经发育结果影响甚微。研究指出[13]，母体甲减程度与子代智力残疾指标相关，当母体甲状腺素水平与子代注意缺陷多动障碍相关联，母体甲状腺素水平对后代自闭症风险性影响尚不清楚，同时对其中两个随机对照试验进行亚组分析，提示母体甲状腺素水平与后代智力障碍关系紧密。研究指出[14]，对妊娠期甲减患者进行3项随机试验均为低偏倚风险，结果未发现左甲状腺素对产科、新生儿及儿童智力及神经发育结果有益的证据。研究指出[15]，对甲状腺功能减退女性所育子代6、12、24月龄神经认知发育情况调查，妊娠8～14周接受左甲状腺素治疗，对2岁以下子代神经发育及认知功能影响无显著差异。

4.小结

经济水平发展，人们对妊娠期妇女健康状况日益关注，妊娠期甲状腺疾病成为目前关注热点领域。妊娠期甲状腺功能减退临床症状及体征不典型，应当配合实验室检查确诊，对可能导致不良妊娠结局引起研究者关注。但由于人群之间碘水平差异及不同TSH监测方法及试剂、体质量指数等因素影响，对妊娠期甲状腺减退不良妊娠结局、胎儿神经智力发育影响尚未达成一致意见，仍需大规模前瞻性临床研究论证。随着对妊娠期甲状腺功能减退症研究不断深入，未来会有更多研究进一步深入阐述妊娠期甲状腺功能减退症不良妊娠结局及对胎儿神经智力发育影响。