中药汤剂服用频次及合理性研究现状*

秦袖平，张慧杰

（天津市中医药研究院附属医院药学部，天津 300120）

目前中药汤剂仍是临床中医治病的主要处方形式，而影响中药汤剂疗效的因素众多，服药方法即是关键之一[1]。正如清代医家徐灵胎所言：“药之效与不效，全在乎此，方虽中病，而服之不得法，则非特无功，而反有害，此不可不知也。”[2]服药频次是汤剂服用方法的重要内容，纵观临床处方，大多每日服用3次，随着现代自动煎药机的普及，每日2次的服用方式也很常见[3]。然而这样的规定是否合理，能否保障药效的充分发挥仍存在疑问。文章将通过梳理古代典籍所载服药频次及现代科学对中药服法合理性的研究，为临床中药服法处方的制定提供参考。

1 服药频次

对于药物服用频次的记载，在中医基础著作《黄金帝内经》十三方中虽无明确标注，但已具雏形；至东汉张仲景《伤寒杂病论》对其继承和发展更为丰富；隋唐时期的《备急千金要方》《外台秘要》也多沿袭张仲景服药之法；宋代将经方汤剂一律改为煮散，以《太平惠民和剂局方》为代表的方书大多缺少日服次数的说明；自元明汤剂恢复使用，然而沿用散剂服法，亦以一剂一服最为多见[4]。清代温病大家吴鞠通非常重视药物煎煮及服用方法，在其所著《温病条辨》中做出了详细论述[5]。因此纵观中药汤剂服用频次的沿革与传承，以《伤寒杂病论》所载最为严谨且灵活多变。总结归纳历代中医药方书所载服药频次，主要有顿服、每日两服、每日三服、每日三服以上、频服以及其他服法，其中每日二～三服占比较多[6]。

1.1 顿服 顿服指一次性、快速地将1剂药服完。此类病例多病情较重，病势较急，需一次集中药力以取速效[7]。主要适用于痰、饮、瘀、食积滞以及急危重症等。如《金匮要略》痰饮咳嗽篇，甘遂半夏汤用于饮留难去，“右四味，以水二升……煎取八合，顿服之”，采用峻猛之甘遂，佐以甘草，意在使饮邪迅速除去，避免损伤正气，首开祛邪从速、邪去而正不伤的先河[8]。用于肠痈热毒瘀留大黄牡丹汤，应趁痈肿未溃破成脓之际攻下，尽其剂而“顿服之”[8]。另外，顿服法量大力峻，常用于急危重症的抢救。如阴伤急需复阳的干姜附子汤，过汗心气虚的桂枝甘草汤，肺痈不得卧的葶苈子大枣泻肺汤等[9]。然而，对体质虚弱的患者应谨慎使用。吴鞠通在沿用前人服法的基础上也有自己的新解，如主治外感温燥证的桑杏汤“顿服之，重者再作服”，其理由为“轻药不得重用，重用必过病所，再一次煮成3杯，其二三次之气味必变，药之气味俱轻故也”[5]。

1.2 每日二服与每日三服 是指1日内将1剂中药煎煮液分成2～3次服完。这两种服法在《伤寒杂病论》汤剂中最为多见，约占80%[4]，张兴华[8]认为其原因为用于六经病证，类证类方，以及病情比较单纯，兼夹证较少的证候。如少阳经证小柴胡汤“煮取六升，再煎取三升，日三服”，通脉四逆汤用于少阴类证，“分温再服”。徐成贺等[10]认为日服二次多见于攻治大实大热证，温补阳气虚衰证，祛除寒实邪盛证，药力较服3次更为集中。每日服3次者一般是药性相对缓和的方剂，需要保有适宜的药物浓度和药效持续性。但也有其“三服”须“半日服尽”，如麻黄连翘赤小豆汤[11]。“日二服”不必“尽剂”如茯苓四逆汤[7]。隋唐时期也多沿袭“一剂三服”的用法，如唐代孙思邈《备急千金要方·卷九》“辟温第二”篇中所录9个汤剂处方全部是“煮取三升，分三服”[12]。另有主治脾寒胃热的温脾汤“父咀，以水七升，分温，日三服”。不止是汤剂，王焘《外台秘要·卷第二十七》收录丸散剂共47首，其中可见“日三服”字样者即有41首[13]。宋代盛行散剂的应用，对服用频次说明较少，仅有少部分做出了标注。如《太平惠民和剂局方》理气解表的香苏散“不拘时候，日三服”，治伤寒阴证的正气散“日进三服”等[14]。现代临床惯用每日一剂，分二、三服的用法，基本是沿习了张仲景的常规药法。

1.3 每日三服以上 指1日服用次数大于3次，常为日夜服。一般病情比较复杂，症状频发，夜间加重。为在短时间内缓解症状，使药物在体内维持作用而昼夜兼服。日服四次仅见于柴胡加龙骨牡蛎汤，该方治“胸满，烦惊，小便不利，谵语，身重”，可知病情较重，采用大剂频饮以纠偏[11]。半夏厚朴汤、麦门冬汤“日三夜一服”，半夏厚朴汤疗情志不畅，痰气互结所致的梅核气，麦门冬汤治肺阴虚内热的咳逆证，多夜间咳甚，故加服1次[15]。《温病条辨》化斑汤、加减复脉汤等治疗温热之证均“日三夜一服”，以加强药效[16]。

当归四逆加吴茱萸生姜汤日服五次，因寒邪内伏日久，病位较深，故用少量频服法缓升阳；黄连汤治阴阳升降失常而致的上热下寒证宜“日三服，夜二服”[17]。再如《太平惠民和剂局方》主治因愁忧思虑、饮食不节、动气伤神所致忧膈、气膈、食膈、饮膈、劳膈之证的五膈圆“日三服，夜二服，服药七日即愈”[14]。

此外，猪肤汤主治少阴病“温分六服”，为减少猪肤滋腻碍脾。泽漆汤是唯一分十次服用的方剂，“右九味……煮取五升，温服五合，至夜服尽”，本证属邪实重而正虚，攻而伤正不攻则喘不止，因此频服使水饮逐渐消散[10]。

1.4 频服 是指1日内将1剂药少量多次服用的方法。李东垣谓：“凡药在上者，不厌频而少，……少服则滋荣于上，多服则峻补于下。”[18]《伤寒论》治少阴咽痛的苦酒汤、半夏汤均“少少含咽之”，少量多次的方法使药物在局部停留，持续地发挥药效[17]。又如《医门法律》清燥救肺汤、《温病条辨》增液汤均频服，用于温病后期阴液亏损者[16]。还有一类脾胃虚弱的患者，不经药力或呕吐拒药，为减轻药液对胃的刺激性以及呕吐恶心等不良反应，宜少量多次给药。如伤寒阳虚，使用调味承气汤，“少少与，温服之”缓调胃气；若呕吐，更宜如品茶式少量多饮，以防拒药。如遇小儿服用中药较难者，分多次小剂量饮下，如每隔0.5 h或1 h 1次，可有效维持较高血药浓度，达到治愈目的[19]。

1.5 其他服法 依据患者服药后病情变化及时调整给药方案，决定停服或继续服用，以达到最佳的治疗效果[20]。如汗法中的桂枝汤，“得汗止服，若不汗，更服依前法，后小促其间，半日许令三服尽……一剂服尽无汗可作二三剂”[21]。桂枝汤的应用宜中病即止，“若不汗”，即缩短给药时间并且加大剂量，半日3服，甚至每日2～3剂药也是可行的。再如瓜蒂散，以“快吐”为标准，若“不吐，少加，再服”[10]。《温病条辨》新加黄龙汤治阳明温病属此类服法，“以水八杯，煮取三杯……顿服之，若腹中有响声或转矢气者为欲便，候一二时不便，再服；一昼夜不便，更服；一服即得便，止后服”[22]。这类方药性味寒凉、作用猛烈，久服易伤正气，里实热证多用。观察服药后病证变化及药物反应决定服用频次也是服药方法的重要内容之一，有很强的现实指导意义。

2 现代合理性研究

经典医书载录中药汤剂服药方法灵活多变，极大提高了药物治疗效果，值得现代中医临床学习借鉴。然而目前临床对服药频次重要性的认识还不够，规范的循证或药理学实验研究仍较少[23]，现总结归纳以供参考。

2.1 循证研究 银翘散是《温病条辨》治疗外感风温表证初起的常用方，疗效验于临床。原方记载“香气大出即取服……病重者二时一服，日三夜一服，轻者三时一服，日二夜一服；病不解者，作再服”[24]。但目前实际使用过程中的煎服方法随意性较大，陈福刚[25]观察了银翘散短煎频服治疗风温初起证的临床疗效。原方原药原剂量，治疗组每次8 g，每3 h 1次，重者每日2 h 1次；对照组为普通分服，每日3次，每次16 g。结果表明，治疗组患者的总有效率高于对照组，且起效时间也早于对照组。小儿风热犯表发热恶寒明显者，也常应用银翘散。常规服法为每日两次，李凡[26]观察了每日4次（间隔4 h），每日3次，每夜1次的银翘散服法对其疗效的影响。结果显示，调整服药方案后患儿的发热症状改善程度及整体疗效均优于常规组，体温恢复正常时间平均缩短2 h。细究吴鞠通银翘散的服用方法，温服取汗和短煎频服是其特点。短煎、增加服药频次，使周身微微出汗，达到热退而不伤阴的目的。以上两项研究从增加服药频次的角度证明银翘散治疗外感风温表证初起能够较好改善临床症状、缩短病程等。

鲁焱等[27]报道自拟泻肺清肝饮治疗哮喘热证服药频次，常规组早晚分两次服用，每次服药量200～250 mL，改进后每小时服药1次，每次少量服用约50 mL的临床效果优于常规方案，同时大大减少因药性寒凉所致的胃肠道不适如呕吐、腹泻等，很好地兼顾了患者的病情和用药反应。以上泻肺清肝饮属于服法中频服的延伸，古为今用，这不仅能够使中药的有效物质在体内维持一定浓度，增强疗效，而且某些有毒副作用的药物也因少量多次服用安全性得到了提升。仝小林等[28]对黄连治疗糖尿病的用法进行了长期探索，认为早、中期糖尿病患者属火热炽盛者用黄连剂量宜大，若血糖快速升高，出现糖尿病酮症者，黄连用量可达60 g以上，方能缓解危急。黄连极为苦寒，如此大剂量着实难以坚持服用。因此该团队在服法上进行了反复实践，最终提出浓缩煎煮，1剂药分4～6次饭后少量频服。这样既避免一次大剂量服用黄连的潜在毒性反应，又能达到预期的药效，解决了临床用药矛盾，也可以提高患者服药的依从性。追溯《伤寒论》黄连汤服法，“少量多次，昼三、夜二服用”，这里所用并非黄连汤原方，但是基本的服法思路是相通的，其实也正是当代临床对经典传承与创新的最好体现。

天麻钩藤饮原方出自《杂病证治新义》，用于治疗“肝经有热，肝阳偏亢，头痛头胀，耳鸣目眩等，水煎，分2～3次服”[17]。有研究[29]分析了该方治疗阴虚阳亢型高血压每日服1次与每日服3次疗效的差别，结果表明每日服3次者在用药期间能够维持更高的血药浓度，疗效更佳。这也提示临床医师在处方施药过程中不仅要重视中药的配伍和饮片质量，也要关注其服用方法，才能收到应有的治疗效果。

2.2 现代药理学研究 中药汤剂的日服次数规定是否合理，尚缺少现代科学依据的支撑。本着“源于临床，证于试验，回归临床”的研究思路，学者袁海龙等[30]首创性提出基于药动学-药效学（PD-PK）的中药日服次数合理性评价模式，并已示范应用于大黄、茵陈蒿汤等方药的研究。周瑜等[31]以泻下作用和定量活性物质大黄酸为指标，选取每日服用不同频次大黄提取物来考察中药大黄日用次数的合理性。结果表明，便秘大鼠服用提取物每日两次的排便次数、总量均多于每日给药1次、3次组，泻下作用明显，并且药动学检测显示每日两次大黄酸在血中不论是浓度还是保持时间上都是最佳的。该研究认为大黄治疗便秘以每日服药两次疗效最好。

目前，针对传统典籍记载的中药用法有效性研究几乎空白，该研究团队首创性提出中医辨证前提下以药效为核心，药动学为佐证的中药日服次数研究模式，并进行多项验证，不仅为中药服用频次合理性提供依据，也是对提高中医药临床疗效做出的进步。不过现有研究成果仍较为单薄，如该研究认为大黄治疗便秘以每日服药两次疗效最佳，而按照中医药理论，《伤寒论》记载大黄治疗实热积滞便秘，宜“顿服”。茵陈蒿汤治疗黄疸“先煮茵陈，再下余二味，煮取分三服”与实验结果每日服1次即能保证药效有一定出入，因此仍待后续进一步观察。

此外，将复方药代动力学与血清药理学方法应用于中药复方日服次数的研究也是一种新的思路。复方鳖甲软肝片在临床广泛用于慢性肝炎肝纤维化的治疗。白金霞等[32]以体外分离培养的肝星状细胞（HSC-T6）作为肝纤维化细胞模型，通过观察复方鳖甲软肝片每日给药1、2、3次大鼠含药血清对HSC-T6增殖的影响，并结合其中主要成分芍药苷的药物代谢动力学特征综合分析合理的日服用次数。研究发现复方鳖甲软肝片给药两次组对HSC-T6抑制的效应动力学AUC高于每日给药1次组和3次组，且该给药频次下芍药苷的血药浓度也能够在很长时间维持较高浓度，相对生物利用度高。因此认为复方鳖甲软肝片用于慢性肝炎肝纤维化以每日服用两次为佳。将药效学与药代动力学相结合的方法来研究中药的日服用次数是能够体现中医药整体观模式的，然而某单一成分的药代动力学未能全面反映整个复方，因此在后续研究中力图以体外多效应指标代替体内效应指标，以多成分的整合药代动力学代替单一成分的药代动力学，使中药日服用次数研究更具有科学性、实用性。

3 小结

中药汤剂服用频次是关乎中医药临床安全有效用药的关键问题，直接影响用药疗效。用药频次在历代中医药典籍所载服用方法中举足轻重。归纳起来有顿服、每日两服与每日三服、每日三服以上（每日四、五、六、十服）、频服，此外还可根据病情变化随时调整服用次数等多种服药法。而当今临床医嘱大多以常规日服2～3次为准，不作他述。不免药虽对证，然不奏效。若能在常规药法之外因人、因病、因药给予个体化服药方案，疗效可能更加卓著。另外，开展中药服法的现代化科学研究也十分必要，可以为传承先贤们的经验提供切实可行的证据。现有相关科学研究仍处于初步阶段，其深度和广度仍有待进一步加强与拓宽。