影像学生物标志物评估肝癌局部区域治疗的研究现状与进展

尹加伟，柴梦琪，陆玉敏(通讯作者)

（1 右江民族医学院 广西 百色 533000）

（2 南宁市第二人民医院放射科 广西 南宁 530000）

（3 广西中医药大学第一附属医院放射科 广西 南宁 530000）

原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）早期可以通过手术得到根治，对于不适合手术的患者，局部区域治疗（local-regional therapies，LRTs）是主要的治疗手段，主要包括肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、局部消融治疗等方法[1]。肝癌LRTs后评估残留以及远期预后都是临床关注的重点与难点，传统的形态学影像评估无法满足临床判断疗效与评估预后的需要。影像学生物标志物是指运用不同的影像学方法客观反映病变解剖学、组织学、病理学信息的量化指标，可以用来判病灶的范围，对疾病的程度进行分期，也可以用来评估疾病的治疗效果及预后。随着影像技术的进步与发展，不断涌现的反映病理组织信息的影像学生物标志物使肝癌LRTs 疗效与预后评估进入一个全新时代。

1 PET/CT

正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)通过进入到人体的放射性核素发射的正电子信息而进行的成像方法。有关研究[2-4]通过Kaplan-Meier 法生存分析表明PET 参数肿瘤SUV 值、肿瘤与正常肝的SUV 比率（TLR）是评估预后的独立指标，高肿瘤SUV 值和TLR 均与患者较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）关系密切。肝癌是高度异质性肿瘤[5]，对18F-FDG 亲和力不同，对于低亲和力的肝癌LRTs 疗效评估，18F-FDG-PET 成像评估存在不足，因此有研究提出PET 双重示踪剂评估方法，成为PET/CT 新的研究热点，Park S 等[6]研究人员通过双重示踪剂PET 成像预测TACE 术后的反应和复发，研究认为巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）中期肝癌患者18F-FDG TLR足以预测肿瘤进展,当肝癌同时出现18F-FDG 和11C-acetate 摄取时，肿瘤可能具有更明显的血管性，从而使TACE 术后获得更好的预后。18F-FDG-PET 成像SUV 值是高18F-FDG 亲和力肝癌LRTs 疗效与预后评估的重要影像学生物标志物，对于有些评估不足的肝癌，新的代谢示踪剂的运用成为热点研究方向。

2 CT 灌注成像

CT 灌注成像(computer tomography perfusion imaging，CTPI)通过对靶病灶动态扫描，获得时间－密度（timedensity curve，TDC）曲线，经过相关计算得出CT 灌注成像相关定量参数，能够对肝癌血管生成情况进行特征性分析，有助于临床评估疗效及判断预后[7]。已经有研究表明，肝细胞癌的灌注量明显高于正常肝组织，肝癌LRTs治疗后，肿瘤灌注参数在开始治疗的几天内就会出现下降。Kim KA 等[8]的研究发现肝癌TACE 术后肿瘤血容量（blood volume，BV）均值和最大值均显著降低，肿瘤BV平均值6.550mL/L 和BV 最大值30.500mL/L，预测TACE术后残余肿瘤的曲线下面积分别为0.8753 和0.7735，敏感性＞89%，特异性分别为76.3%和57.9%。CTPI 不仅可以评估肝癌短期肿瘤反应，在远期疗效预估包括长期疾病控制以及生存率预测均有一定的价值。一项前瞻性研究[9]用Kaplan-Meier 法比较生存时间，当血流量（BF）低于50.44 ml/100 ml/min（P=0.033）、血容量（BV）低于13.32 ml/100 ml（P=0.028）、峰值时间（TTP）大于19.035 s（P=0.015）时，患者的生存期显著延长。辐射剂量高限制了CTPI 在肝癌治疗评估中的运用，如何降低CT灌注辐射剂量成为热点研究方向，相关动物研究[10]评估减少扫描次数以达到减少辐射量的可行性。

3 CT 能谱成像

CT 能谱成像（spectral computer tomography imaging）通过高、低压瞬时切换产生不同X 线衰减系数，获得不同能量的单能量图像，并可以通过等量X 线衰减系数转化进行物质分离。肝癌TACE 术后碘油沉积所致伪影是影响术后判断残余肿瘤动脉期增强的主要因素，CT 能谱成像通过最佳对比噪声比（CNR）单能量图像以及物质分离碘基图很好地降低假阴性现象的产生。Liu QY[11]等对154 个TACE 术后肝癌病灶进行评估，常规CT 平扫图及三期增强扫描图划分为A组，最佳CNR 单能图及碘基图划分为B组，以数字减影血管造影（DSA）作为金标准，B 组敏感性及特异性均明显优于A 组。术后碘油沉积被认为是预测肿瘤反应和远期生存的重要影像学生物标志物[12],主观判断病灶碘油沉积的程度存在盲目性，削弱了碘化油滞留作为化疗栓塞影像生物标志物的价值，Kang B 等[13]通过体模及动物实验，尝试用CT 能谱参数间接量化碘油沉积量，实验发现常规的碘油HU 值与光谱数据测得的碘浓度呈良好的线性相关，CT 能谱成像可以通过定量评估靶点中的碘化油来预测化疗栓塞后的肿瘤反应。由于CT 灌注成像高辐射的缺陷，CT 能谱成像有望成为肿瘤血流动力学评估替代影像学生物标志物。Mulé S 等[14]研究结果显示动脉晚期碘浓度值（iodine concentration，IC）与动脉血流量（artery blood volume，aBF）及血容量（blood volume，BV）等灌注参数密切相关。CT 能谱成像明显改善常规CT 评估肝癌LRTs 疗效的缺陷，同时又能很好弥补MRI 对碘油沉积评估的不足，能谱CT 参数可以作为肝癌 LRTs 疗效评估有效的影像学生物标志物，同时也可以在一定程度上反映出肝癌的灌注信息。

4 MR 弥散加权成像

MR 弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是利用水分子的随机热运动信息进行的功能磁共振成像，单指数模型DWI 成像使用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）量化水分子的弥散运动。肝癌LRTs 使肝癌细胞坏死，瘤细胞减少，水分弥散受限制减弱，这种弥散信息变化通过ADC 值具体量化，以评价疗效与预后。Shao GL 等[15]运用单指数DWI 技术评估522 例行TACE 联合RFA 治疗患者的疗效，采用mRECIST 评估治疗反应，结果显示有效组的ADC 值高于无效组。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)是双指数模型DWI 成像，其量化参数D-slow 代表真实组织中水分子的扩散运动，D-fast 代表毛细血管网的微循环灌注信息。IVIM-DWI 中D-slow 剔除微循环灌注影像，比ADC 值更加准确反映水分子的弥散[16]。

5 MRI 灌注成像

磁共振灌注成像根据成像原理大致分为动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE MRI）、动脉血质子自旋标记技术（artery spin-labeling，ASL）二种类型。DCE-MRI 与CT 灌注成像不同，对比剂浓度与增强的程度不成线性关系，只可以通过时间-强度曲线（timeintensity curve，TIC）得出相关半定量参数，但是通过某种药物代谢动力学模型进行分析计算，也可以得出一系列定量参数。肝癌是在影像学上具有典型强化模式的多血管肿瘤，局部治疗肿瘤反应的影像学评估基于肿瘤血管分布,动态多层螺旋CT 和DCE-MRI 都是适用于此目的的技术，但是DCE-MRI 可以规避辐射损伤以及克服TACE 术后碘油掩盖强化肿瘤残余的缺陷。与MR 弥散加权成像相似，缺乏统一的成像标准以及稳定的数据参考价值是应用的主要局限性，同时严苛的药代动力学模型也使得定量参数分析更加复杂。

6 总结

影像学生物标志物评估治疗效果和预后判断在肝癌的临床治疗中是必不可少的。已建立的肿瘤形态测量的影像学生物标志物得到广泛应用，因为肿瘤的尺寸测量更容易应用于临床实践。然而在肝癌LRTs 时，单纯的肿瘤形态学改变可供参考信息量小，而且通常出现在生物学改变之后，其临床评估存在滞后性。反应肿瘤微观组织结构及代谢的影像学标志物评估肝癌LRTs 疗效与预后具有广泛的应用前景。尽管这些影像生物标志物很有前途，但尚没有一种标志物经过标准化的验证过程，缺乏明确的评估指南，仍需要大量前瞻性、多中心研究帮助临床实践建立一套广泛接受的统一标准。