外周血NLR和PLR对胃癌预后评估的研究进展

郭梁，刘海鹏，陈康，陈晓

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州730000；2.兰州大学第二医院普通外科三病区，兰州730000)

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率虽然在过去50年中有所降低，但全世界范围内每年新诊断的胃癌患者高达100万例，严重威胁人类健康[1]。东亚地区是胃癌高发区，2018年东亚地区胃癌发病率接近次高发区(东欧)发病率的2倍，而中国胃癌发病率同样处于较高水平[2]。炎症反应与肿瘤的发生、发展密切相关，炎症微环境可作为肿瘤的第7个影响因素[3]。炎症细胞可释放多种细胞因子，调节肿瘤微环境，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，使肿瘤细胞更易发生远处转移，从而影响肿瘤患者的预后[4]。既往研究发现，外周血中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)以及血白蛋白等炎症反应指标均与肿瘤预后相关，其中NLR和PLR作为反映机体全身性炎症水平的重要因子，对胃癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤的预后评估价值备受关注[5-8]。目前胃癌的诊断主要依靠腹部CT和胃镜等影像学检查，相比而言，外周血常规检查具有便捷、经济、可操作性强等特点，临床应用价值更高。现就外周血NLR、PLR对胃癌预后的评估价值予以综述。

1 外周血NLR与PLR

肿瘤患者的预后不仅受肿瘤自身生物学特性的影响，还取决于机体炎症状态、营养情况和免疫水平。NLR能够反映肿瘤微环境中中性粒细胞与淋巴细胞的相对平衡状态，NLR升高提示肿瘤微环境改变[9]，是胃癌诊断、治疗及预后评估的重要因子。NLR升高是肿瘤进展、转移及预后不良的独立危险因素，但其影响肿瘤预后的具体机制目前仍不明确，可能的机制包括：中性粒细胞属于小吞噬细胞，在肿瘤微环境中可以分泌多种细胞因子，致使细胞突变并促进血管生成，从而使肿瘤细胞发生侵袭及转移；随着肿瘤进展及其分泌的细胞因子增多，骨髓和脾脏中的中性粒细胞募集和活化也会进一步增加，导致循环中中性粒细胞增多[10]；循环中高密度的中性粒细胞也会产生细胞因子和趋化因子，可能对承载肿瘤的宿主产生不利影响[11]。淋巴细胞能够识别肿瘤细胞，具有拮抗肿瘤活性、阻止肿瘤细胞增殖和转移的作用，而中性粒细胞释放的肿瘤坏死因子、蛋白酶及血管内皮生长因子等可通过抑制淋巴细胞的杀伤作用，使淋巴细胞的免疫功能受限，导致机体处于免疫抑制状态，从而加速肿瘤细胞的增殖和分化[12-13]。

近年来，外周血PLR与肿瘤患者生存质量的关系也备受关注。一项针对预后生物标志物与胃癌相关性的荟萃分析指出，在120个预后生物标志物中，仅血小板计数与胃癌预后的关联性得到了有力的证据支持[14]。肿瘤患者常伴有血小板计数升高，患者体内分泌的多种细胞因子(白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等)，可促进巨核细胞增殖，使血小板生成增多，而增多的血小板可通过产生多种细胞因子促使肿瘤血管形成，加速肿瘤的局部浸润和迁移[15]；血小板还可与纤维蛋白原共同促进肿瘤新生血管形成并支持肿瘤细胞的持续黏附，在肿瘤的生长、侵袭中起重要作用；而淋巴细胞可间接影响机体对抗肿瘤的过程，在肿瘤发展早期减少肿瘤细胞增殖与转移[16]。但外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数等均为非特异性指标，可能受感染、药物、免疫反应等多种因素影响，而NLR和PLR作为机体炎症反应最直观的生物标志物，能够很好地平衡机体炎症状态与免疫水平的相对关系，对肿瘤预后的评估更全面可靠。

2 NLR与胃癌预后

高NLR往往提示炎症指标向利于肿瘤增殖、转移的方向发展，而低NLR则提示预后良好。赵忠治等[6]对142例胃癌患者进行了5年的随访研究，结果发现，低NLR组(NLR<1.46)患者的5年生存率显著高于高NLR组(NLR>1.46)。Lian等[17]根据术前NLR中位数将162例可切除胃癌患者分为NLR≥4.02组和NLR<4.02组，并以健康人群为对照组，结果显示，患者术前NLR水平显著高于对照组，且术前低NLR水平与较好的临床病理特征(包括浸润深度降低、淋巴结转移少、肿瘤分期早等)有关，术前高NLR水平通常预示较低的总生存率和无进展生存率(progression free survival，PFS)。也有研究根据肿瘤的浸润深度、TNM分期和淋巴结状态将患者进行危险度分层，结果发现，同一临床病理特征下，NLR水平仅在肿瘤浸润深度和TNM分期中存在显著差异，且高NLR水平患者术后总生存率显著低于低NLR患者，而与淋巴结状态无关[18]。此外，一项针对2 359例胃癌患者的生存分析显示，NLR与pTNM分期一样可以预测接受手术治疗患者的预后[19]。上述研究均关注术后患者的远期预后，对NLR是否具有短期预测作用未做论证。Miyamoto等[20]提出，术前高NLR患者围手术期结局可能更差，术后并发症更多。因此，进一步探讨NLR对胃癌患者短期预后的评估价值十分必要。

系统性放化疗和靶向治疗是晚期胃癌患者主要的临床治疗手段，而NLR可作为非手术治疗的胃癌患者预后的预测因子。Hwang等[21]对73例接受曲妥珠单抗联合化疗的晚期胃癌患者预后的回顾性分析发现，高NLR(NLR>3)患者的PFS和总生存率均显著低于低NLR(NLR≤3)患者，多因素COX回归结果显示，高NLR是短PFS(HR=2.113，95%CI1.155～3.866，P=0.015)和总生存率(HR=1.795，95%CI1.026～3.140，P=0.040)的独立危险因素。另一项针对268例行姑息性化疗的转移性胃癌患者的随访研究发现，化疗前NLR<3的患者疾病控制率更高(90.0%比80.4%，P=0.028)，而且有更长的PFS和总生存率(186 d比146 d，P=0.001；414 d比280 d，P<0.001)[22]。有研究表明，预后效果不仅取决于患者的病理特征、肿瘤分化程度，也取决于对放化疗的敏感性[23]。一项研究将110例接受替吉奥联合顺铂化疗的Ⅳ期胃癌患者分为高NLR(NLR≥3)组和低NLR(NLR<3)组，结果发现，与高NLR组相比，低NLR组患者对化疗的敏感性更高(两组中对化疗有部分反应的患者占比分别为19.1%和38.5%，P<0.05)，同时疾病进展率也更低(57.4%比25.0%，P<0.05)[24]。对于接受替吉奥胶囊+奥沙利铂或卡培他滨+奥沙利铂新辅助化疗的晚期胃癌患者，低NLR(NLR<2.17)也可作为独立的预测因子辅助临床医师进行预后评估并选择高效的治疗方案[25]。但一项针对908例接受4种化疗方案(表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶；表阿霉素+顺铂+卡培他滨；表阿霉素+奥沙利铂+氟尿嘧啶；表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨)的晚期胃食管结合部肿瘤疗效评价的前瞻性研究却指出，基线高NLR(NLR>3)对患者预后有显著的负面影响[HR=1.63，95%CI1.41～1.87，P<0.001]，低NLR(NLR≤3)组中13%的患者生存期超过24个月，而高NLR组中仅有6%的患者生存期超过24个月，但不同治疗方案之间NLR的差异并无统计学意义，即NLR水平对人群选择不同治疗方案无预测作用[26]。近来一项给予67例Ⅳ期肿瘤患者(上消化道肿瘤11例)程序性死亡受体1/程序性死亡配体1抗体治疗的研究显示，接受两个周期抗体治疗后，以治疗前NLR中位数为参考值，化疗后NLR降低的患者较化疗后NLR升高的患者具有更长的无病生存时间(HR=1.14，95%CI1.06～1.23，P=0.004)[27]。

对于非手术治疗的患者，一方面化疗、靶向治疗、免疫治疗可以使患者升高的NLR指标逐渐降低并恢复正常，可能有利于患者预后；另一方面，NLR作为一种容易获得的肿瘤预后因子，能够较好地评估患者非手术治疗的敏感性和特异性，有助于调整或简化治疗方案，提高患者预后。但目前临床上针对NLR水平与非手术治疗方案效果的研究多为回顾性研究，尚无多中心、大样本的前瞻性研究加以证实，这也是未来应用NLR评估以及辅助选择非手术治疗方案的研究方向。

3 PLR与胃癌预后

在肿瘤患者中，无论是淋巴细胞减少还是血小板增多均被认为与肿瘤不良预后密切相关，而PLR作为临床上较易获得的炎症因子，已被广泛应用于胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的预后评估[28-31]。

研究显示，术前高PLR的胃癌患者常伴有胃癌淋巴结转移、肿瘤浆膜浸润等预后不良因素，因此其总生存率和PFS均较低PLR水平的患者低[32-34]。Dogan等[35]对转移性胃癌患者的研究也证实，高PLR患者的总生存率较低。PLR是胃癌预后的危险因素，但非独立危险因素。Aldemir等[36]研究发现，对于原位癌患者，高PLR对预后无预测作用。而另一项研究从肿瘤浸润深度、脉管浸润、肿瘤分期、淋巴结转移以及远处转移等几方面对食管癌、胃癌和结直肠癌进行亚组分析，结果发现，仅远处转移阳性胃癌患者的高PLR与肿瘤特异性病死率无显著相关性，与同时具有低NLR和低PLR的患者相比，NLR和PLR水平在最佳切割点均升高的患者肿瘤特异性病死率增加1.69倍(95%CI1.53～1.86)，且这种相关性在肿瘤部位持续存在，尤其在胃癌中表现显著[37]。有学者提出，PLR可作为接受非手术治疗的晚期胃癌患者预后的独立危险因素[38]。Tang等[39]对104例接受新辅助化疗晚期胃癌患者的研究指出，低PLR患者对化疗的反应性更高，且有更好的病理缓解率。因此，动态监测化疗前后PLR水平变化有助于评估化疗的敏感性并及时调整治疗方案，以改善患者预后，提高生活质量。

4 NLR、PLR及其组合指标与胃癌预后

尽管NLR与PLR评估胃癌患者预后已广泛应用于临床，但单一指标不能全面反映机体的免疫水平，因此近年来更多的研究关注NLR、PLR及其组合指标的预后评估效果。NLR联合其他相关外周血指标能够更准确地预测胃癌患者预后。Guo等[40]对1 058例行胃癌D2根治术患者的研究显示，CRP联合NLR对胃癌患者预后的预测较单纯NLR更为精确，即当患者术前外周血中NLR>2.5、CRP>4.5或NLR≤2.5、CRP>6.1时，患者术后平均生存时间为38.65个月，较NLR≤2.5、CRP≤6.1或NLR>2.5、CRP≤4.5两组患者的术后平均生存时间更短。Ishizuka等[41]将NLR与外周血血小板计数联合用于预测胃癌患者预后，将血小板计数>300×103/μL且NLR>3定义为2分，血小板计数>300×103/μL或NLR>3为1分，血小板计数≤300×103/μL且NLR≤3为0分，NLR与血小板计数联合积分越高的胃癌患者总生存率和PFS越低；研究还证实，NLR与血小板计数联合积分与肿瘤标志物(如癌胚抗原、糖类抗原19-9)无显著相关性。PLR结合其他外周血指标作为胃癌预后指标的方法多样，除单一串联模式外，还有叠加其他指标构建新比值的预测方法。有研究利用PLR与血小板计数和CRP的乘积(the platelet×C-reactive protein multiplier value，P-CRP)联合进行预测，单因素分析提示，P-CRP与年龄、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移以及疾病分期密切相关；该研究根据受试者工作特征曲线确定的最佳截断值将453例行胃癌D2根治术的患者分为P-CRPHigh(≥3.689)且PLRHigh(≥173.3)组、P-CRPHigh或PLRHigh组、P-CRPLow(<3.698)且PLRLow(<173.3)组，并计算三组的P-CRP/PLR值，结果表明，P-CRPHigh且PLRHigh组的总生存率(P=0.0001)和PFS(P=0.029)均低于P-CRPLow且PLRLow组，提示P-CRP与PLR的联合是一个独立的预后指标[42]。

上述研究均证实，NLR、PLR联合其他外周血指标对胃癌患者的预后有较好的临床评估价值，但考虑研究对象个体差异、组合指标截断值选择方式以及组合方式的不同，其科学性和实用性还需进一步论证。

5 问题与展望

NLR和PLR对胃癌患者预后具有一定的评估价值。血常规炎症指标具有检测简单、费用低、可重复性等优点，因此可作为肿瘤标志物、TNM分期等的有效补充。尽管NLR和PLR与胃癌预后的关联性研究以及分子生物学机制研究均取得了一定进展，但仍存在不足。首先，指标截断值的确定尚无统一标准，有的参考既往研究、分位数法、受试者工作特征曲线等，但往往受研究对象数、疾病状态和实验室检验水平的影响，导致NLR和PLR对胃癌预后的评估在不同研究中结论不一，难以在不同层次医疗机构中开展比较；其次，有关炎症因子对肿瘤预后评估的研究多以临床回顾性分析为主，研究对象合并其他疾病的情况较多，且对照人群的选择并不十分严格，因果关联的论证性不强；此外，NLR和PLR在肿瘤患者病情进展过程中并非始终维持在同一水平，因此仅观测术前标志物水平很难把握其对肿瘤发展的动态影响。未来，对治疗前后NLR和PLR的动态监测及相关随访研究可以更好地明确NLR和PLR与胃癌发展的关系，为相关机制性研究提供依据。