新生儿高胆红素血症病因的研究进展

黄家虎，孙建华

(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿重症监护室，上海 200127)

新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia，NHB)是新生儿住院的常见病因，发病率较高，最近的流行病学调查结果显示，NHB患儿占住院新生儿的49.1%[1]。NHB主要表现为胆红素升高，患儿出现巩膜、皮肤等黄染现象，如不及时治疗，胆红素可透过血脑屏障，沉积于中枢核团，诱发胆红素脑病，病情严重者会导致死亡[2-3]。另外，未结合胆红素(unconjugated bilirubin，UCB)积聚于NHB患儿体内会对患儿的脑、心、肾等诸多脏器产生危害，降低患儿的抵抗力[4]。相关研究发现，病情严重的NHB患儿可能遗留听力障碍、手足徐动等，甚至还会出现智力低下症状，严重危害患儿的身心健康[5-6]。因此，了解NHB的发病因素十分重要。20世纪70年代，相关研究结果显示，NHB的病因以感染为主，如呼吸道感染、败血症等[7]；然而，随着研究的深入，发现NHB的发病原因与围生因素、外源性因素、发育、遗传以及饮食因素等相关[8-10]。近年来，不明原因的NHB的发病率逐渐升高，部分患儿的胆红素水平甚至高于NHB诊断标准的上限[11]。现就NHB发病因素的研究进展予以综述。

1 围生因素

窒息、胎膜早破、早产、胎粪排出延迟等围生因素均可能导致NHB发生[12]。其中，窒息是NHB的主要因素，产妇在分娩时如果子宫收缩过强则可能影响胎盘供血，而血液供应减少会影响胎儿供氧，引发胎盘气体交换障碍，造成宫内缺氧[13]。相较于正常代谢的胎儿，窒息胎儿体内的葡萄糖无氧分解-糖酵解增多，容易引发代谢性酸中毒，使机体的红细胞被破坏以及细胞膜破坏增多，进而导致胆红素增多[14]。早产儿的体质较足月新生儿差，常因开奶困难以及低血糖、低出生体重、低白蛋白血症等因素导致早产儿肝酶活力降低，影响人血清白蛋白与胆红素的结合，加之早产儿常用抗生素治疗且抵抗力较弱，破坏了肠道微生态环境，极易引发NHB[15-16]。此外，在缺氧环境下，人体胆红素与白蛋白的结合能力降低，影响胆红素的代谢、运输，导致体内胆红素水平异常，增加NHB发生率[17]。吴菲等[18]对530例确诊的NHB患儿的发病因素进行分析，结果提示，窒息史、感染、早产、胎膜早破等是NHB的危险因素，其中早产是NHB的独立危险因素；窒息会导致血液内UCB增多，胎膜早破会使NHB发生风险增加1.876倍，而新生儿感染会使NHB发生风险增加2.151倍。因此，应加强高危因素的监测，积极预防NHB的发生。该研究并未对溶血因素、遗传因素等进行探究，研究结果存在一定局限。未来需要从多方面对NHB的病因进行探究，明确NHB发病的危险因素，为NHB的早期治疗及预防提供依据。

2 感染因素

新生儿呼吸道感染、新生儿肺炎、宫内感染、结膜炎、败血症、脐炎、化脓性脑膜炎、皮肤感染、坏死性小肠结肠炎等均为NHB发病的感染因素。新生儿发生感染主要与自身特异性免疫功能降低相关，尤其是免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A和IgG，IgA和IgG在胎儿出生后才开始合成，导致胎儿免疫功能较差，尤其在分娩时、新生儿时期更易受到致病菌感染，而感染会导致机体红细胞破坏增多，降低肝脏结合胆红素的功能，导致胆汁淤积、胆红素排泄障碍，致使血液中的UCB增多，增加NHB发生率[19]。而且，致病菌入侵新生儿体内后也会对机体肝脏功能产生影响，降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridinediphosphateglucuronosyl transferase，UGT)的活性，进而降低机体对胆红素的排泄与转化功能，引发NHB[20]。Lamola等[21]于2015年提出将UCB作为NHB并发脑损伤风险评估的附加指标。另外，细菌感染及其产生的毒素也会增强胆红素破坏细胞的能力，且重度感染时会造成组织缺氧，影响胆红素代谢，增加UCB水平，继而增加NHB发生的风险[22]。刘凡等[23]对福州地区365例NHB患儿的NHB发生危险因素进行探究，结果发现，首要因素为围生期因素，其次为感染因素，提示NHB的发生与围生期、感染因素等密切相关。但该研究仅限于福州地区，存在地域局限性，可能不符合大范围使用的要求。因此，未来应扩大研究样本量的选择区域，增加研究的可靠性。

3 遗传因素

早在20世纪就有研究发现不同人种的NHB发病率存在差异，黄色人种发生NHB的概率较高，是危险因素，而黑色人种较少发生NHB，为保护因素[24]。2004年，美国儿科学会提出东亚血统为重度NHB的主要危险因素[25]。Ebbesen和Mortensen[26]对双胞胎的胆红素水平进行探究，比较同卵、异卵胎儿的胆红素水平，结果发现，即使控制其他可能导致NHB发生的因素后，遗传仍会影响NHB的发生。可见，遗传因素对NHB的发生具有重要影响。与新生儿NHB发生相关的遗传因素包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G-6-PD)基因缺陷和UGT1A1基因突变等。

3.1G-6-PD基因与NHB 因G-6-PD基因缺陷造成的G-6-PD缺乏症会降低G-6-PD活性，导致机体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成不足，致使红细胞抗氧化能力降低，引发黄疸、溶血[27-28]。有研究发现，在2 427例活产新生儿中，G-6-PD缺乏症的发生率为5.3%(129/2 427)，其中NHB的发生率约为21.7%(28/129)，但在G-6-PD基因正常的婴儿中，NHB的发生率仅为3.2%(8/249)[29]。临床检测发现，G-6-PD缺乏症患儿的溶血程度、血清胆红素水平不一致，因此不能单纯用G-6-PD基因酶活性降低来预测NHB[30]。与溶血因素相比，胆红素异常是导致G-6-PD缺乏症患儿黄疸生成的重要因素，但单纯的G-6-PD缺乏不会引发NHB，仅会导致轻微的黄疸，还与UGT1A1基因突变等相关[31]。NHB基因多态性是目前研究的热点，未来将对NHB患者各个基因间的相互作用以及基因在NHB中的作用进行深入探究。

3.2UGT1A1基因与NHB UGT可介导脂溶性UCB转变为具有水溶性的结合胆红素，是一种较重要的影响胆红素代谢的酶[32]。UGT1A1基因启动子区域突变以(TA)n(UGT1A1*28)为主，可调节基因表达，进而调节DNA序列[33]。而TATA突变会引发UGT1A1编码序列突变，造成UGT酶结构异常，引发结合功能缺陷，导致UCB增多，诱发NHB[34]。侯国强等[35]对生理性黄疸患儿和重症NHB患儿采用聚合酶链反应扩增UGT1A1基因第一外显子，并对聚合酶链反应产物进行基因测序，结果发现，重症NHB患儿的Gly71Arg中Arg等位基因频率高于生理性黄疸患儿，推测Gly71Arg多态性与重症NHB相关。但该研究的病例多来自山西省东南部，研究结果存在地域局限性，未来需要在全国扩大样本选取区域进一步探究。相关研究发现，母乳性黄疸患儿UGT1A1*6纯合子的NHB严重程度高于UGT1A1*6杂合子，推测母乳性黄疸与UGT1A1基因突变密切相关[36]。Fujiwara等[37]也在报道中证实，母乳性黄疸与UGT1A1基因突变之间存在相关性，提示UGT1A1基因突变可引发NHB。但母乳性黄疸与UGT基因突变间的关系仍需扩大样本量进一步探究。

4 母乳性黄疸

近年来，母乳性黄疸的发病率也在逐渐升高，已成为NHB的重要危险因素。母乳性黄疸多发生于足月的健康母乳喂养儿中，以UCB升高为主要特征，母乳性黄疸在新生儿黄疸(出生4～7 d)中的发生率高达49.25%[38]。母乳性黄疸的发病机制暂未明确，可能与基因或者母乳中的酶有关。目前临床认为，母乳性黄疸的发病机制主要为UGT活性异常、胆红素肠肝循环增加[39]。UGT基因编码突变可导致UGT结构异常，促使酶的催化结合功能降低，引发胆红素代谢异常，增加机体的UCB水平，导致NHB的发生[40]。而新生儿肠道内的β-葡萄糖醛酸酐酶主要来自母乳，可将胆红素-葡萄糖醛酸酯链分解并生成UCB，增加肠肝循环，进而诱导NHB的发生[41]。胎儿出生后，如果存在母乳喂养次数较少或者每次摄入量不足的情况，均可能导致胎儿的肠道蠕动减慢，使胎儿粪便排出延迟，增加UCB在肠道内的循环，进而引发新生儿黄疸。

早发型黄疸多于母乳喂养2～3 d出现，4～7 d内达到高峰，此类患儿一般无贫血或溶血表现，情况较好，早发型黄疸发生的原因主要与新生儿无效吮吸、哺乳技巧缺乏、母乳量有限或乳头皲裂等相关，以上因素均会影响患儿的进食，导致患儿缺乏营养或处于饥饿状态，致使肠肝循环增加，诱发NHB[42]。迟发型黄疸则多发于母乳喂养1周左右，无显著的临床症状，但患儿的UCB峰值超过正常值，且可持续4～12周，迟发型黄疸发生的原因在于新生儿肠道蠕动较慢，导致大量结合胆红素无法排出，在新生儿小肠内分解为UCB，导致NHB的发生[43]。

5 溶血性黄疸

母婴血型不合溶血病是指母体与婴儿血型不合引发的新生儿溶血病，该病的发生与胎儿携带母体缺乏的血型抗原有关。母子血型不合会大量破坏新生儿的红细胞，造成患儿体内胆红素增加，进而引发黄疸，使患儿肌张力减退、吸吮无力，重者出现角弓反张、两眼凝视，甚至死亡，危害患儿健康[44]。

5.1ABO溶血病 ABO溶血病的患儿血型多为A型血或B型血，而母亲血型为O型血。ABO溶血病的发生主要是因为妊娠期胎儿的红细胞进入母体的血循环中，导致母体内生成与胎儿血型不相容的IgG抗体，此抗体与胎儿血型相斥，进入胎儿血液循环后损害胎儿红细胞，促使血液中胆红素水平升高，引发NHB[45]。ABO溶血病导致的NHB一般在胎儿出生24 h内发生，导致患儿的胆红素异常升高，且进展快，易造成患儿嗜睡、反应降低、胆红素脑病等[46]。李小明等[47]对G-6-PD缺乏症、ABO溶血病导致的足月NHB患儿的临床特征进行比较，结果发现，与G-6-PD缺乏症相比，ABO溶血症导致的NHB发生时间更早，且两组均可在72 h内出现黄疸并达到峰值，提示G-6-PD缺乏症、ABO溶血病均为新生儿NHB的常见病因。古丽等[48]对不同血型的ABO溶血病患儿首次出现黄疸的时间进行探究，结果发现，ABO溶血病的严重程度与患儿的血型无显著关系，但首次出现黄疸的时间越早，患儿病情越严重。由此推测，观察ABO溶血病患儿首次出现黄疸的时间对于预测患儿病情严重程度及NHB发生率均具有重要意义，但具体结果仍有待未来扩大样本量进行深入探究。

5.2Rh溶血病 Rh溶血病的发病基础在于胎-母输血，Rh溶血病可导致母体产生相应的抗体进入胎儿循环系统中，破坏胎儿的红细胞[49]。Rh溶血病可发生于妊娠期各阶段，容易造成胎儿水肿、贫血、早期流产以及胆红素脑病等多种并发症，危害患儿的身心健康，甚至造成运动发育障碍、智力降低、死亡等严重后果，给家庭带来沉重打击，增加社会负担。我国Rh血型不合溶血病约占14.2%，虽低于ABO血型不合溶血病，但溶血程度严重，治疗较困难，常需换血治疗[50]。Rh溶血病多发生于第二胎及二胎以后，原因主要是首次妊娠导致的致敏抗体较少，IgM抗体相对分子质量较大，较难透过胎盘进入母体，但二次妊娠时，极少量进入母体的IgM抗原也能诱发免疫反应，导致Rh溶血病的发生[51]。努尔亚·热加甫等[52]对178例新生儿Rh血型不合溶血病患儿的临床特点进行分析，结果发现，胎次越多，Rh溶血病患儿病情越严重，且黄疸持续时间越长，程度越严重，更易出现胆汁淤积、贫血症状。因此，早期的产前抗体筛查对于预防ABO溶血、Rh溶血等疾病的发生以及减少换血及NHB的发生均具有重要意义。

6 小 结

NHB的发生与多种因素相关，其中窒息、早产等围生因素会导致患儿体内的UCB增加，是NHB发生的危险因素；而新生儿呼吸道感染、新生儿肺炎等感染因素会使胆红素生成增加，引发胆红素排泄障碍；G-6-PD缺乏症、UGT1A1基因突变等遗传因素以及溶血性黄疸、母乳性黄疸等也会诱发NHB。除上述病因外，多基因突变、母体疾病等也可能导致NHB发生，但这具体的机制目前尚未明确，相关研究结果也未达成共识，仍需在未来展开更多的研究加以明确，以指导未来NHB的早期预防。