2021.V1版NCCN临床实践指南：结肠癌/直肠癌更新解读(外科部分)

龙飞 胡桂 马敏 李小荣

2020年12月22日，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)在线发表了《2021.V1版NCCN临床实践指南：结肠癌/直肠癌》(以下简称新版《指南》)，分别对《2020.V4版NCCN临床实践指南：结肠癌》和《2020.V6版NCCN临床实践指南：直肠癌》(以下简称旧版《指南》)作了更新。因每年的V1版为主要更新，故新版《指南》一经发布，便引起了学者们的广泛关注。今年的更新涉及结直肠癌的诊断、外科治疗、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，有些要点很可能改变当前的临床实践。本文结合本中心的临床实践经验和国内外的最新研究进展，对新版《指南》更新中的外科部分进行解读，并从新辅助治疗、转化治疗、外科处理原则和术后辅助治疗4大方面进行阐述。

一、新辅助治疗

新辅助治疗常特指尚未发生远处转移、可以通过外科手术根治的实体瘤在术前进行的辅助治疗，一般包括全身治疗(如化疗、靶向治疗)和局部放射治疗。在胃肠肿瘤领域，新辅助治疗的最主要适应证就是局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer,LARC)。LARC通常是指临床分期为Ⅱ、Ⅲ期的中低位直肠癌，通过新辅助治疗，达到肿瘤降期的目的，提高LARC病人的R0切除率和保肛率。NCCN根据环周切缘(circumferential resection margin,CRM)的累及情况和癌灶的可切除性，将LARC细分为低危和高危两大类：(1)低危LARC，即T3、任意N、CRM清晰或T1-2N1-2；(2)高危LARC，即T3、任意N、CRM阳性或T4、任意N或局部不可切除或医学上无法手术。对于直肠癌，新版《指南》最主要的更新点之一就是将全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy,TNT)从传统新辅助治疗中独立了出来，表明NCCN对这一新模式的推崇态度。

对于低危LARC病人：(1)新版《指南》推荐TNT与传统新辅助治疗(同步放化疗或短程放疗)平行选择；(2)新增TNT方案：长程放化疗(卡培他滨或持续静滴5-FU)序贯FOLFOX或CAPEOX化疗(12～16周)；(3)在分期时标注了“放疗完成后8周为最佳肿瘤应答时间”；(4)在脚注中删除了短程放疗后1周内或者6～8周后手术的时间规定。

对于高危LARC病人：(1)新版《指南》将TNT作为唯一的新辅助治疗模式，并删除了同步放化疗后的再分期和CRM评估环节；(2)经腹根治切除后无需再行术后辅助化疗；(3)新辅助化疗方案删除了单用5-FU/亚叶酸钙或卡培他滨的方案；(4)新辅助化疗后新增了短程放疗选项，并与长程放化疗平行选择。

TNT是指在术前同步放化疗或短程放疗的基础上，将全部的术后辅助化疗移到术前，构成新辅助化疗，最后行全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)，且术后不再行辅助化疗。于是，形成了一种不同于传统“三明治”模式(放疗-手术-化疗)的新型LARC治疗模式，即TNT模式(放疗-化疗-手术或化疗-放疗-手术)。在TNT模式下，术前化疗强度增加，手术等待时间延长(从放疗结束到手术开始的间期)，双重作用使肿瘤退缩更为明显，从而进一步提高R0切除率和增加保肛率；部分病人甚至达到临床完全缓解(cCR)，从而采取“观察&等待(watch-and-wait)”策略，可能避免手术；而且，TNT模式还避免了手术并发症、病人依从性差等原因造成的术后辅助化疗不足。近年来关于TNT与传统新辅助治疗(同步放化疗)疗效比较的临床试验层出不穷，且大部分研究印证了上述观点，显示出TNT良好的应用前景[1-8]。在这些研究中最有说服力的莫过于RAPIDO研究和PRODIGE 23研究[7-8]。二者分别对比了短程放疗联合新辅助化疗和单纯同步放化疗、长程放化疗联合新辅助化疗和单纯同步放化疗的效果。最新公布的数据显示，无论是RAPIDO研究还是PRODIGE 23研究，TNT组的病理完全缓解率(pCR)均提高了1倍左右(RAPIDO 28.4% vs.14.3%，PRODIGE 23:27.5% vs.11.7%)，3年疾病相关治疗失败率(disease-related treatment failure,DrTF)(RAPIDO 23.7% vs.30.4%，P=0.019)或3年无病生存率(disease-free survival,DFS)(PRODIGE 23:75.7% vs.68.5%，P=0.034)也有明显改善[7-8]。这两个研究更加奠定了TNT在LARC新辅助治疗中的地位，也促使了新版《指南》对这一部分的增改。

二、转化治疗

1.转移性结肠癌的转化治疗：关于转移性结肠癌的转化治疗，新版《指南》最大的更新点就是将免疫治疗提到了一线治疗，作为DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定型(MSI-H)病人的备选方案。具体更新内容如下：(1)规定了长达6个月的围手术期治疗时限。(2)对于可切除的同时性单纯肝和(或)肺转移病人，增加治疗选择：“考虑纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗(优选)，序贯同期或分期结肠切除和转移瘤切除”。(3)对于不可切除的同时性单纯肝和(或)肺转移病人的系统治疗，同样增加治疗选择：“纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗(优选)”，然后每2个月进行再评估，如转化为可切除，则施行结肠和转移瘤的同期或分期切除。(4)对于不可切除的异时性转移病人，且既往12个月内接受过辅助FOLFOX/CAPEOX化疗，初始免疫治疗将帕博利珠单抗列为“优选”方案，然后每2个月进行再评估，如转化为可切除则首选手术切除。

近年来，以检查点抑制剂为代表的免疫治疗在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌病人中取得了显著的效果。例如，经典的CheckMate-142系列临床试验显示，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗作为转移性dMMR/MSI-H结直肠癌一线治疗的客观缓解率(objective response rates,ORR)分别为51%和60%(中位随访13.8个月)[9]，联合用药优于单独用药，而且均优于作为非一线治疗中的31%(单药，中位随访12个月)和55%(联合，中位随访13.4个月)[10-11]。最新的KEYNOTE-177(NCT02563002)Ⅲ期随机对照研究显示，帕博利珠单抗组的ORR、12个月无进展生存率(progression free survival,PFS)、24个月PFS和3～5级不良事件(adverse events,AE)发生率分别为43.8%、55.3%、48.3%和22%(中位随访为28.4个月)，而标准化疗组的ORR、12个月PFS、24个月PFS和3～5级AE发生率分别为33.1%、37.3%、18.6%和66%(中位随访27.2个月)；帕博利珠单抗组中位PFS优于化疗组(16.5个月vs.8.2个月，P=0.000 2)[12]。可见，帕博利珠单抗一线治疗晚期dMMR/MSI-H结直肠癌在ORR、PFS和毒性方面均优于标准化疗方案。这两项研究奠定了检查点抑制剂，尤其是帕博利珠单抗，在转移性dMMR/MSI-H结直肠癌中的一线治疗地位，并写入了新版《指南》。但免疫治疗作为一线治疗的支持证据仍十分有限，而且早期进展的风险可能比化疗更高[12]，所以专家组推荐帕博利珠单抗或纳武利尤单抗±伊匹木单抗仅用于不适合强化治疗的晚期dMMR/MSI-H结直肠癌病人。而且考虑到联合治疗的潜在毒性，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为2B类推荐。此外，CheckMate-142和KEYNOTE-177均未公布检查点抑制剂治疗后的转化手术率和R0切除率，所以在免疫治疗时代，转化治疗理念能否上一个新的台阶尚不得而知。

2.晚期直肠癌的转化治疗:与结肠癌类似，新版《指南》对于晚期直肠癌的转化治疗也增加了免疫治疗作为全身系统治疗的一线方案。此外，对于孤立盆腔/吻合口复发且潜在可切除的病人，新版《指南》增加治疗选择“FOLFOX或CAPEOX化疗(优选)序贯长程放化疗(5-FU或卡培他滨)或短程放疗”，以及“长程放化疗(5-FU或卡培他滨)或短程放疗序贯FOLFOX或CAPEOX化疗(12～16周)”；对于孤立盆腔/吻合口复发且不可切除病人，治疗选择也新增“放化疗(5-FU或卡培他滨)或短程放疗”。可见，在局部复发病人的转化治疗中，新版《指南》参考了新辅助治疗中的TNT模式，以期提高潜在可切除或初始不可切除病人的转化手术率和R0切除率，延长生存时间。

三、外科处理原则

1.结肠癌的外科处理原则:对于结肠癌肝转移病人，新版《指南》对第5条作了如下修订：当由于肝残余容量不足，手术切除不是最佳选择的时候，可以考虑行术前门静脉栓塞治疗、分期肝切除或“90钇放射栓塞治疗”。90钇放射栓塞治疗，也称为选择性内放射治疗(selective internal radiation therapy,SIRT)，最早用于局部晚期肝癌的治疗，放射学肿瘤应答率为42%～70%，还能诱发对侧未治疗肝叶的代偿性肥大(第44天时增大26%，第9个月时增大47%)，从而为后续的肝切除创造条件[13]。此后，90钇-SIRT逐渐被用于结直肠癌肝转移瘤的局部治疗。初步研究显示，90钇-SIRT联合化疗相比标准化疗可延长病人PFS(5.5 vs.2.1个月，P=0.003)[14]。而针对三项随机对照试验(SIRFLOX、FOXFIRE和FOXFIREGlobal)的汇总分析却显示，90钇-SIRT只能延长肝脏的PFS，但总的PFS和总生存时间差异无统计学意义[15-16]。考虑到90钇-SIRT的毒性相对较低[15,17-18]，NCCN专家组的共识是：对于经过高度筛选的化疗抵抗性或难治性肝转移结直肠癌病人，90钇-SIRT可以作为一种选择。

2.直肠癌的外科处理原则：大部分直肠癌距肛缘<12 cm，可以通过直肠镜和手指进行检查，获取肿瘤和毗邻结构的特征信息，包括肿瘤大小、距肛缘和肛管直肠环的距离、直肠腔内定位(如前壁、后壁或侧壁)和环周受累程度、肠管梗阻程度、直肠壁固定程度、括约肌受累程度及括约肌张力。这些特征信息是选择手术时机和手术方式，评估手术难度和手术风险的重要指标。因此，新版《指南》特别增加了病情评估部分：建议由主诊外科医生用硬质或软质直肠镜对所有的直肠癌病人进行独立评估，同时结合直肠指诊，记录与手术密切相关的肿瘤特征和毗邻情况。我们认为，主刀医生只有亲自去检查和评估，才能做到了然于胸，从而更好地制定手术计划，完成高质量的TME手术。

新版《指南》还在经腹手术部分的第1条新增了第4小点，即“对于精确分期的低风险直肠上段T3N0肿瘤，单纯手术也是一个合理的治疗选择”。这与ESMO指南的分层治疗策略和当前直肠癌“避免过度治疗”的呼声相一致。本中心的实践经验也认为，对于直肠系膜筋膜(MRF)阴性的cT3a/b直肠癌病人，高质量TME手术后的局部复发率极低(<5%)，因此，新辅助治疗对这部分病人是否获益仍不可知。另外，鉴于放疗和化疗的毒副反应，尤其是对胃肠道和泌尿生殖系统的功能损害，根据危险度分层进行精细化治疗，避免过度治疗，显得尤为重要。因此，我们认为部分经过严格筛选的复发低危的病人，可以考虑“去新辅助治疗”，直接手术，甚至术后也酌情“去辅助治疗”，以减少放化疗毒性和对器官功能的影响。但需要强调的是，对于这些病人，外科医生有义务判断能否完成高质量的TME，因为这才是影响病人预后的关键。

此外，新版《指南》针对经腹手术部分的第2条的第1小点进行了修订，删除了“远切缘只有1～2 cm时必须通过快速冰冻切片确认切缘无肿瘤细胞残留”的要求。我们认为，超低位保肛的病人>1 cm的远切缘是足够的，一般通过肉眼观察确认即可，无需快速冰冻检查[19]。对于低位/超低位直肠癌病人，术中如何保证1 cm以上的远切缘和环周切缘阴性却是问题的关键，也是传统经腹TME的重点和难点。我们认为，经肛全直肠系膜切除术(transanal total mesorectal excision,taTME)可在直视下切断远端肠壁，并采用“自下而上”的操作路径，能更好地保证阴性切缘，是一种相对安全有效的补充术式。

四、术后辅助治疗

1.结肠癌的术后辅助治疗：针对结肠癌的术后辅助治疗，新版《指南》基于一些最新的研究结果增加了辅助治疗的时限规定[20-24]。简而言之，Ⅱ、Ⅲ期结肠癌行术后辅助化疗时，如选择CAPEOX方案，均推荐3个月化疗，除了高风险Ⅲ期(T4N1-2或任意T、N2)为3～6个月；其他方案(包括FOLFOX、卡培他滨或5-FU/亚叶酸钙)均建议6个月化疗，除了FOLFOX在低风险Ⅲ期(T1-3N1)病人中的时限为3～6个月。

2.直肠癌的术后辅助治疗：新版《指南》根据精确的术后分期和危险度分层对I期直肠癌的术后辅助治疗也作了如下更新：(1)对于需要行辅助治疗的病人，规定了长达6个月的围术期治疗时限。(2)T1N0肿瘤经肛局部切除后的辅助治疗：如术后病理提示为pT1NX伴高危因素或pT2NX，辅助治疗选择新增“短程放疗”。(3)T1-2N0肿瘤经腹切除后的辅助治疗：如术后病理提示为pT3N0M0，辅助治疗选择新增“FOLFOX或CAPEOX化疗，序贯卡培他滨+放疗或持续静滴5-FU+放疗”；如术后病理提示为pT4N0M0或pT1-4N1-2，将治疗选项FOLFOX或CAPEOX化疗，序贯卡培他滨+放疗或持续静滴5-FU+放疗之后的“额外化疗(即FOLFOX,CAPEOX,5-FU/亚叶酸钙，卡培他滨)移除”。(4)5-FU/亚叶酸钙或卡培他滨方案不再作为单独的术后辅助治疗方案，除非与放疗联合组成同步放化疗。

五、总结和展望

《2021.V1版NCCN结肠癌/直肠癌临床实践指南》主要在新辅助治疗、转化治疗和术后辅助治疗三个方面作了较大的增改。这些更新涉及TNT模式、短程放疗、免疫治疗和辅助治疗时限等热点内容，对当前的结直肠癌临床实践具有很好的指导意义。我国幅员辽阔，学科发展存在地区差异，规范化治疗理念和标准化手术操作有待进一步普及。对此，一方面我们可以积极参考国外的诊疗指南，规范诊疗行为，提高诊疗质量，改善诊疗结局；另一方面，我们又不能完全遵循国外的指南，因为我国结直肠癌病人的体质状况和疾病特点均与西方国家存在差异。针对国内结直肠癌人群开展高质量的临床研究并制订符合我国实际情况的诊疗指南尤为紧要。我们也期待我国有更多的结直肠外科同道开展或参与多中心的临床研究，推动我国结直肠外科发展的同时，也在世界结直肠外科领域发出“中国声音”，最终推动世界结直肠癌诊治的进步。