叶酸与替普瑞酮联合治疗对幽门螺杆菌根除后慢性萎缩性胃窦炎癌前病变转归影响

刘 燕， 孙陈静， 张月华， 高学德， 秦佃红， 王淑梅

东营市人民医院 药学部，山东 东营 257000

慢性萎缩性胃窦炎(chronic atrophic antral gastritis，CAAG)为慢性萎缩性胃炎的常见类型，具有治疗时间长、易复发等特点。CAAG的病变特点为胃窦固有腺体萎缩而胃体无明显萎缩，壁细胞抗体和内因子抗体常阴性，血清胃泌素正常，炎症浸润至黏膜下层，常伴有肠腺化生和胃黏膜异型增生[1]。CAAG可进一步演化为胃黏膜肠上皮化生、胃黏膜异型增生、胃癌。阻断或逆转胃癌前病变发展是降低胃癌发病率的有效措施[2]。幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)是具有尿素酶活性的革兰阴性杆菌。Hp为慢性胃炎的病原菌，包括CAAG在内慢性胃炎的重要要致病因子，也可能为胃癌的协同因子，通过三联或四联疗法根除Hp是临床常用方法之一[3]。但三联或四联疗法根除Hp后，CAAG仍需要保护胃黏膜和促进胃黏膜再生等治疗，以阻断癌前病变的进程。临床常用四联疗法联合被补充外源性叶酸(folic acid，FA)、维生素B12等促进DNA甲基化及蛋白质合成，修复胃黏膜[4]。替普瑞酮(geranylgeranylacetone，GGA)为一种萜烯类抗溃疡药物，可保护胃黏膜损伤而不影响胃酸分泌[5]。本研究旨在探讨FA与GGA联合治疗对Hp根除后CAAG癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)转归的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取东营市人民医院自2019年1月至2020年12月收治的174例接受Hp根治并获Hp根除的CAAG患者为研究对象。纳入标准：均经胃镜及病理检查诊断为CAAG合并PLGC；碳14呼气试验阳性，经四联根除治疗后再次检查，碳14呼气试验阴性；年龄18～60岁。排除标准：合并严重肝、肾功能障碍者；合并消化性溃疡、消化道出血者；近期服用非甾体抗炎药物者；妊娠期或哺乳期女性；精神疾病患者。采用随机数字表法将患者分为A组与B组，每组各87例。A组：男性51例，女性36例；平均年龄(41.54±8.07)岁；平均病史(7.34±3.07)年。B组：男性48例，女性39例；平均年龄(43.54±9.13)岁；平均病史(7.89±2.86)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 A组患者给予胃蛋白酶片(太康海恩药业有限公司，国药准字H41023780，规格：120单位，批号：20180912)3片，3次/d；维生素B12(甲钴胺，北京星昊医药股份有限公司，国药准字H20060865，规格：0.5 g，批号：20181017)1片，3次/d；叶酸片(江西制药有限责任公司，国药准字H36020872，规格：0.4 mg，批号：20180823)1片，3次/d。B组在A组基础上，给予GGA(施维舒，卫材中国药业有限公司，国药准字H20093656，规格：50 mg)50 mg，3次/d。两组患者均治疗12周。

1.3 观察指标及疗效评价标准 治疗前后对患者进行胃镜检查，内镜下于胃窦距幽门的大弯和小弯取组织，标本达到黏膜肌层，采用10%中性甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜下根据《中国慢性胃炎共识意见》标准对胃黏膜炎症、腺体萎缩、肠上皮化生、异型增生等进行分级，评分为0～3分，表示无、轻度、中度、重度，得分越高说明越严重。取患者胃黏膜标本，常规脱蜡、水化，采用链霉菌抗生物素-过氧化物酶方法(S-P法)检查胃黏膜肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、CDX2蛋白表达，采用半定量法判定结果。染色强度无、淡黄、棕黄、深褐分别计分0、1、2、3分，阳性细胞0%～5%、6%～25%、26%～50%、51%～75%和占比>75%分别计分0、1、2、3、4分，两者相乘得到总积分，分值≤5分定义为低表达，分值>5分定义为高表达。记录并比较两组患者的不良反应发生率。观察并比较两组患者的临床效果：痊愈，主要临床症状、体征消失，胃黏膜慢性炎症明显好转达轻度，病理学检查证实腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生恢复正常或消失；显效，症状体征消失，胃镜复查黏膜慢性炎症好转，病理组织学证实腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生恢复正常或减少两个级度；有效，症状体征好转，胃镜复查黏膜病变缩小≥1/2，病理学检查显示腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生减轻1个级度；无效，未达以上标准。

显效率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%

有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床效果比较 B组患者显效率与有效率均高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床效果比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者治疗前后胃镜病理检查结果比较 治疗前，两组患者胃黏膜炎症、腺体萎缩、肠上皮化生、异型增生评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者胃黏膜炎症、腺体萎缩、肠上皮化生、异型增生评分均低于治疗前，且B组上述指标均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后胃镜病理检查结果比较分)

2.3 两组患者治疗前后胃黏膜TNF-α、CDX2高表达阳性率比较 治疗前，两组患者胃黏膜TNF-α、CDX2阳性表达率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者TNF-α、CDX2阳性率均低于治疗前，且B组TNF-α、CDX2蛋白表达阳性率均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后胃黏膜TNF-α、CDX2高表达阳性率比较/例(百分率/%)

2.4 两组患者不良反应发生率比较 A组：恶心2例，腹泻2例，便秘3例。B组：恶心1例，腹泻2例，便秘1例，头痛1例。A组、B组患者的不良反应发生率分别为8.05%(7/87)、5.75%(5/87)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

胃癌为最为常见的恶性肿瘤之一，发病率与病死率居各种恶性肿瘤前列，因其病理机制尚未完全阐明，胃癌发病机制的一级预防较为困难。有研究显示，胃癌很少直接从正常组织发生癌变，而是在临床上出现肿瘤之前，往往经过相当长的演变阶段，即PLGC，及早识别和控制病变，对开展胃癌的二级预防具有积极意义[6]。临床流行病学调查显示，Hp感染与PLGC密切相关，Hp流行与胃癌流行存在交叉，Hp感染者发生胃癌的风险性较非感染者高出6倍[7]。Hp感染可通过产生NH3中和胃酸，产生致癌亚硝酸盐，诱导炎症细胞浸润胃黏膜，引起基因活化或表达异常等多种机制损伤胃黏膜，最终导致胃黏膜上皮细胞增殖和凋亡异常[8]。尽管Hp感染导致胃癌的确切机制尚未阐明，但有研究认为，Hp感染所致胃癌一般遵循从慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠化生及不典型增生到胃癌的演变过程[9]。一般认为，多数肠化生首先在胃窦部发生，然后扩展到胃体下部和贲门，即上行性肠化，提示CAAG向PLGC的演变是导致胃癌的重要因素[10]。

本质上，PLGC是一组病理组织学概念，针对基础疾病的对症和病因治疗，均可能缓解临床症状，根据Hp阳性CAAG合并肠上皮化生、异型增生者，应行Hp根除治疗，临床常用三联或四联方案进行根除[11]。CAAG胃黏膜萎缩，黏膜抵抗力降低，易受各种损害因素的损伤，所以对Hp阳性CAAG根除Hp后仍需要进行长时间胃黏膜保护疗程。FA为水溶性B族维生素，缺乏FA时一碳单位传递受阻，细胞增殖和组织生长障碍，DNA和RNA甲基化降低，改变胞嘧啶甲基化和基因表达激活原癌基因[12]。维生素B12是消化道上皮形成的重要物质，可促进胃黏膜修复，保护胃黏膜，提高胃黏膜功能[13]。有研究报道，较高叶酸水平者胃癌风险较低叶酸水平者低33%[14]。补充叶酸可使叶酸-同型半胱氨酸-甲硫氨酸循环通畅，既可为DNA合成提供充足前途，又可避免同型半胱氨酸导致损伤DNA[15]。有研究表明，替普瑞酮可通过提高胃蛋白酶原水平减轻胃黏膜损伤和抑制炎症[16]。与质子泵抑制剂相比较，替普瑞酮可显著改善内皮素-1、前列腺素E2等胃功能指标，通过提高前列腺素E2水平，替普瑞酮可增加胃黏膜血流，修复受损的胃黏膜[17]。此外，替普瑞酮可通过促进前列腺素E2合成限速酶环氧化酶-1表达间接促进前列腺素E2水平[18]。替普瑞酮还可作用于热休克蛋白70表达，抑制细胞凋亡和炎症反应，维持胃黏膜屏障结构和保护功能[19]。本研究结果显示，B组治疗后胃镜病理结果(胃黏膜炎症、腺体萎缩、肠上皮化生、异型增生等)评分均低于A组，临床显效率和有效率均高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，通过12周的叶酸联合替普瑞酮治疗可有效阻断和逆转Hp根除后CAAG伴PLGC，对预防胃癌发生具有临床价值。在肠化生黏膜组织中，随着肠化生严重程度增加，TNF-α蛋白表达增加，有学者建议将TNF-α蛋白作为肠化生程度的判定指标[20]。CDX2是肠化生的重要因子，CDX2低表达时，可抑制细胞分化进而抑制肠化生发展为不典型增生甚至胃癌[21]。本研究结果显示，治疗后，两组患者TNF-α、CDX2阳性率均低于治疗前，且B组TNF-α、CDX2蛋白表达阳性率均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，替普瑞酮可有助于减轻CAAG的肠化生程度，有助于预防胃癌发生，与病理检查结果一致。本研究结果还显示，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这提示，叶酸联合替普瑞酮并未增加不良反应发生率，安全性良好。

综上所述，FA联合替普瑞酮治疗Hp根除后CAAG可降低病理评分，提高疗效，降低胃黏膜TNF-α、CDX2蛋白表达，安全性良好。