超声造影在甲状腺癌中应用研究

金 壮， 于 馨， 高 越， 苏晓妮， 蒋 南， 曹军英

北部战区总医院 超声诊断科，辽宁 沈阳 110016

甲状腺结节在成人中很常见，根据不同的检查类型，其发病率约为19%～68%[1]。大部分属于良性甲状腺结节，恶性甲状腺结节约占7%～15%[2]。目前，常规超声已成为甲状腺检查的首选方法。然而，由于操作者的经验、仪器条件、诊断标准以及良恶性结节超声特征的重叠，导致检查结果差异较大。超声造影是一种血池成像技术，已广泛应用于肝、肾、胰腺、乳腺等病变的检查，可作为常规超声的补充和辅助。超声造影可以实时观察甲状腺结节的血流动力学变化。既往研究表明，超声造影对甲状腺癌的诊断具有良好的敏感性和特异性[3-4]。低增强模式是超声造影中预测甲状腺恶性结节最常见的指标之一[4-5]。此外，不均匀增强模式及周边环状增强模式也可以作为甲状腺良恶性结节的鉴别指标之一[6-7]。然而，超声造影在甲状腺癌诊断中的应用仍存在争议。在对甲状腺结节的超声造影检查中，笔者发现一些恶性甲状腺结节在增强晚期表现出了特殊的特征，即造影剂滞留特征，这一特征与廓清过程中病变内微泡运动减慢或停滞有关，持续时间约为30～50 s。同时，增强晚期(超声造影后30 s)病灶内[8]增强强度高于周围正常甲状腺组织增强强度。而在良性甲状腺结节超声造影检查中未观察到滞留特征。本研究旨在探讨造影剂滞留特征在诊断甲状腺癌中的作用。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2019年4月至2020年5月北部战区总医院收治的168例连续接受超声造影检查的甲状腺结节患者的临床资料。在常规超声检查中，诊断为不确定或可疑的恶性结节作为超声造影检查目标。纳入标准：(1)甲状腺超声造影后接受手术或细针穿刺的患者；(2)1年内至少接受两次细针穿刺细胞学检查的甲状腺良性病变患者(腺瘤除外)；(3)初次行细针穿刺细胞学检查并随访12个月的甲状腺良性病变患者(腺瘤除外)；(4)结节最大径线>0.5 cm。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 研究方法

1.2.1 甲状腺超声造影 所有常规超声和超声造影检查均由2名具有至少5年超声造影经验的超声医师完成，使用Samsung RS80A(RS80A；Samsung Madison Co.，Ltd.，Seoul，Korea)或GE Vivid E9(General Electric Healthe，Milwaukee，WI，USA)，配备5～12 MHz或4～15 MHz线性阵列探头。选择结节最大径线平面，切换为超声造影模式。超声造影采用实时低机械指数(MI=0.05～0.07)灰度谐波成像。由于微泡破坏与病变的深度和聚焦区域有关，因此，聚焦位置调节至较病变部位稍深位置，以避免破坏微泡。SonoVue(Bracco SpA)通过20或22号外周静脉导管以2.0 ml的剂量以丸状注射入肘静脉，随后以5 ml生理盐水冲洗。在启动计时器的同时，尽可能保持成像平面稳定。实时动态图像采集持续至少2 min。

1.2.2 图像说明 滞留特征指在廓清过程中，病变内微泡运动明显减慢甚至停滞，并在增强晚期增强强度高于周围正常甲状腺组织增强强度。根据结节是否存在造影剂滞留特征，两位超声医师将结节分为滞留组和非滞留组。甲状腺结节的增强特征类型分为低增强、等增强或高增强(与周围正常甲状腺组织比较)。在两名超声医师意见不一致的情况下，经过讨论后达成共识。

2 结果

2.1 患者的一般资料 168例患者中，男性35例，女性133例；结节205个，其中，恶性113个，良性92个；平均年龄(45.6±11.4)岁；平均病灶大小(1.4±0.7)cm。滞留组25例患者，35个结节，均为乳头状癌；中位病灶大小为1.0 cm(0.8，1.2 cm)。非滞留组143例患者，170个结节，其中，良性结节92个，分别为滤泡腺瘤12个、结节性增生73个、甲状腺炎7个；恶性结节78个，分别为乳头状癌76个、滤泡癌1个、髓样癌1个；中位病灶大小为1.2 cm(0.7，1.6 cm)。滞留组与非滞留组患者的肿瘤病灶大小比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 超声医师对甲状腺结节滞留特征一致性分析 2名超声医师对滞留特性的一致意见是0.94。2名超声医师对4例甲状腺结节有不同的意见，3例甲状腺结节经协商确定存在滞留特征，1例甲状腺结节经协商确定无滞留特征。

2.3 甲状腺超声造影诊断结果 检测到具有滞留特征的结节均为乳头状癌，特异性为100.0%(92/92)。其中，27个结节呈等增强或高增强，剩余8个结节呈低增强。只有约31.0%(35/113)的恶性结节表现出滞留特征。在非滞留组，94个结节呈等增强或高增强，76个结节呈低增强模式。恶性结节中呈低增强67个(59.3%)，呈等增强28个(24.8%)，呈高增强18个(15.9%)。良性结节中，呈低增强16个(17.4%)，呈等增强40个(43.5%)，呈高增强36个(39.1%)。应用滞留特征+低增强模式诊断甲状腺癌的敏感性、特异性及准确率均高于单纯应用滞留特征或低增强，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。典型病例见图1。

表1 超声造影对甲状腺癌诊断效能/例(百分率/%)

图1 女性患者，35岁，右叶甲状腺下部深层可见一低回声结节(病理结果显示为乳头状癌，超声造影显示在增强晚期该病灶增强强度高于周围甲状腺组织增强强度)

3 讨论

超声造影诊断甲状腺良恶性结节的分析方法很多，包括定量分析和定性分析。一项对7项合格研究的荟萃分析显示，超声造影诊断甲状腺癌的定性分析比定量分析具有更好的敏感性和特异性[9]。Ma等[10]报道了超声造影对甲状腺良恶性结节鉴别诊断较有价值的两个指标是环形增强和均匀性增强。一些研究表明，低增强和不均匀增强模式代表恶性甲状腺结节[11-12]，而高增强和周边环形增强模式代表良性结节[5，13]。在本研究中，一种新的对比增强模式(滞留特征)可能可以预测恶性甲状腺结节。

本研究结果发现，滞留特征在恶性结节中并不少见，约占31.0%(35/113)。滞留特征被证明对乳头状癌具有高度的预测作用，其特异性和PPV可与目前临床实践中使用的其他方法相媲美[4，8]；但是敏感性和准确度并不高。本研究结果发现，低增强模式诊断甲状腺癌的敏感性、特异性、PPV、NPV和准确率分别为59.3%(67/113)、82.6%(76/92)、80.7%(67/83)、62.3%(76/122)、69.7%(143/205)，这与其他研究结果[4-5]稍有偏差，推测可能是不同研究的样本量存在差异所致。

由于无统一的定量或定性研究标准，超声造影的单一特征似乎对恶性结节的诊断无足够的敏感性或特异性。因此，需要结合多个超声造影指标来识别甲状腺癌[4]。本研究结果发现，滞留特征联合低增强模式诊断甲状腺癌的敏感性、特异性、PPV、NPV和准确率分别为83.2%(94/113)、82.6%(76/92)、78.3%(94/120)、80.0%(76/95)、82.9%(170/205)，这与Liu等[14]的荟萃分析结果一致。当滞留特征联合低增强模式时，诊断甲状腺癌的准确率从69.7%(143/205)上升到82.9%(170/205)，误诊率下降约13.2%(27/205)。

针对部分甲状腺乳头状癌出现滞留特征，笔者推测可能与以下原因相关：(1)恶性肿瘤细胞数目多、体积增大，大多数乳头状癌具有典型的特征，如肿瘤乳头由纤维血管组织的中轴组成，并被一层或多层的立方体或棱柱状上皮细胞所覆盖[15]。乳头状癌细胞较甲状腺滤泡细胞体积大，且呈多层排列，对间质成分造成挤压，尤其是微静脉缺乏肌层，更容易受到挤压，增强晚期导致微泡回流障碍，流速减慢甚至停滞，导致出现滞留现象；相反，无滞留特征的结节，尤其是良性结节细胞体积小，呈单层排列，对间质成分压力较小，因此无滞留特征出现。(2)微血管密度大，恶性肿瘤细胞具有诱导血管生成的作用[16]，导致肿瘤具有更丰富的血管。(3)恶性肿瘤细胞诱导血管生成，新生血管发育不成熟，血管扭曲，血管直径变化大。(4)恶性肿瘤一些微小静脉可能有癌症栓子，所以，静脉回流被阻塞。

本研究存在局限性。首先，本研究为回顾性分析，存在不可避免的选择偏差。选择偏倚倾向于包含更多的恶性结节，影响PPV和准确率。第二，本研究的患者数量相对较少，显示滞留特征的结节数量比例较低，但也可以表明滞留特征是乳头状癌的一个具有统计学意义的预测因素(P<0.05)。尽管如此，也有必要对更大的患者群体进行进一步的调查，以验证该特征的预测能力。最后，本研究并非所有甲状腺结节均为术后病理确诊，可能会出现一些假阴性结果，从而影响最终的分析结果。

综上所述，滞留特征可能是一种新的发现，有助于在超声造影检查中预测甲状腺乳头状癌。在超声造影评估中，滞留特征联合低增强模式可以提高对甲状腺乳头状癌的诊断准确率。