牙周炎与炎症性肠病相关性研究的Meta分析

吕宗凯，郑杨灿，杜胜男，谢永林

牙周炎是由多种菌斑微生物引起的牙周支持组织的慢性炎症反应，最终导致牙齿因牙槽骨的炎性吸收而过早缺失[1]。近年来的研究发现，牙周炎在引起局部组织破坏的同时，可引起或加重多种全身性系统疾病[2]，炎症性肠病便是其中之一。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性复发性的肠道炎症性疾病，主要表现为克罗恩病(Crohn's disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，而其在全球范围内的发病率正逐年增加[3]。目前，炎症性肠病的病因主要包含遗传倾向、宿主免疫系统以及环境因素三方面，具体病因尚不明确，目前还没有治愈的方法，只能暂时缓解症状，尽早确定IBD的病因或潜在病因具有十分重要的意义[4]。

牙周炎和IBD都是慢性炎症，具有相似的病理反应过程。此前的一些研究结果提示牙周炎与炎症性肠病之间具有较为密切的相关性，但单项研究论证强度有待提高。因此，本研究对牙周炎和IBD之间的关系进行合并Meta分析，以探究牙周炎与炎症性肠炎之间的相关性，推动IBD病因、潜在机制和新的治疗策略研究方面的进展。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

①纳入研究为探究炎症性肠病相关性的病例对照研究、横断面研究或临床对照研究；②试验设计应当分组明确，牙周炎患病情况等对比数据资料报告完整并易于提取；③所有研究对象无其他严重的炎症性疾病，且半年内未接受过牙周基础治疗和抗炎药物治疗；④研究对象年龄≥18岁，能够独立自主地配合完成研究。

1.2 文献检索

以牙周炎(periodontitis)、牙周病(periodontal disease)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)等为中英文检索词。电子检索Medline、Pubmed、EMBASE、CBM、CNKI和维普等中英文期刊数据库并手工检索相关期刊(检索时限均为建库至2020年7月)，收集有关牙周炎与炎症性肠病相关性研究的文献。所有检索均无种族、性别和语言限制。

1.3 数据提取

两位研究者自制表格对纳入文献的全文进行详细阅读后进行有用数据的提取。自制表格主要包括：纳入文献的第一作者姓名、发表时间、试验设计及分组情况、研究对象的数目、牙周炎患病情况等。文献数据报道不全处通过邮件联系论文作者获取。

1.4 统计学方法

采用推荐的Revman5.3.3软件进行Meta分析。首先对所提取的数据进行异质性检验，其统计量为I2，因纳入文献偏少，故设定检验水准为α=0.1，以提高检验效能。当I2>50%，P≤0.10时，各研究间存在异质性，选用随机效应模型进行Meta分析。反之，当I2≤50%，P>0.10时，各研究间无明显异质性，采用固定效应模型。计量资料用均值和标准差表示，计数资料采用比值比(OR)作为疗效统计量，检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1 检索结果

通过电子检索和手工检索共获得283篇文献(英文245篇，中文38篇)。阅读题目和摘要后，筛除非相关文献、综述及基础研究269篇，获取符合初筛要求的14篇文献全文，对全文进行阅读分析后最终纳入9篇英文文献[5-13]，具体筛检过程如图1所示。

图1 各纳入文献的筛选流程图Fig.1 Flow chart of each included literature

2.2 纳入研究的一般情况

9篇研究中配对的病例对照研究4篇，非配对的病例对照研究3篇，横断面研究2篇，均不是临床随机对照试验，文献论证强度及可信度为中等。9项研究共涉及研究对象35 129名(病例组7 676名，对照组27 453名)。9项研究均有明确的纳入排除标准，所有研究对象均符合本研究的纳入排除标准。纳入研究的基本情况详见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic features of included studies

2.3 统计分析结果

2.3.1 IBD患者牙周炎患病率比较 9篇研究均对IBD患者的牙周炎患病率进行了报道，异质性检验结果为χ2=13.90，P=0.08<0.10，I2=42%<50%，表明各研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示合并OR值为1.66，95%可信区间为1.54～1.79，表明IBD患者的牙周炎发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(Z=13.21，P<0.000 01)，说明IBD与牙周炎具有较为显著的相关性。具体结果见图2。

图2 炎症性肠病患者牙周炎患病率的Meta分析森林图Fig.2 Forest map of periodontitis prevalence in inflammatory bowel diseases

2.3.2 克罗恩病患者牙周炎患病率比较 7篇研究报道了克罗恩病患者的牙周炎患病情况，异质性检验结果示χ2=3.40，P=0.76>0.10，I2=0%<50%，各研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示OR值为1.60，95%可信区间为1.48～1.73，表明克罗恩病患者的牙周炎发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(Z=11.92，P<0.000 01)，说明克罗恩病与牙周炎之间存在密切的相关性。详见图3。

图3 克罗恩病患者牙周炎患病率的Meta分析森林图Fig.3 Forest map of periodontitis prevalence in Crohn's disease

2.3.3 溃疡性结肠炎患者牙周炎患病率比较 6篇研究报道了溃疡性结肠炎患者的牙周炎患病情况，异质性检验结果示χ2=5.34，P=0.38>0.10，I2=6%<50%，各研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示OR值为3.33，95%可信区间为2.44～4.55，表明溃疡性结肠炎患者的牙周炎发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(Z=7.58，P<0.000 01)，说明溃疡性结肠炎与牙周炎密切相关，详见图4。

图4 溃疡性结肠炎患者牙周炎患病率的Meta分析森林图Fig.4 Forest map of periodontitis prevalence in ulcerative colitis

2.3.4 发表偏倚 牙周炎和IBD之间关系的Meta分析发表偏倚分析详见图5。漏斗图的目视检查显示了一个近似对称的分布，呈倒置漏斗形，揭示了没有明显的发表偏倚。

图5 牙周炎和IBD之间关系的发表偏倚漏斗图Fig.5 Funnel plot of the relationship between periodontitis and IBD

2.3.5 敏感性分析 逐一排除各项研究后，合并Meta分析的I2、OR及P改变无统计学差异，说明异质性检验和Meta分析结果稳定，详见表2。

表2 纳入研究的敏感性分析Tab.2 Sensitivity analysis of included studies

3 讨 论

IBD是由微生物感染和遗传等多种因素引起的慢性肠道炎症和上皮损伤。牙周炎是口腔致病细菌微生物与宿主免疫失衡导致的牙周支持组织的慢性炎症性疾病，是口腔最常见的疾病之一。IBD和牙周炎都是慢性炎症性疾病，具有相似的病理反应过程和发病机制，有研究结果发现炎症活动期的牙周组织和肠道组织中均存在大量巨噬细胞和嗜中性粒细胞的浸润[14]。牙周炎和IBD的相互关系已成为近年来研究的热点。

尽管IBD与牙周炎相互影响的具体机制尚不清楚，但据推测，微生物学影响被认为是IBD患者牙周炎易感性改变的潜在因素。Brito等[15]的研究发现，在IBD患者中发现了与牙龈下机会性感染相关的齿垢密螺旋体和其他导致牙周炎高患病率的细菌。IBD和牙周炎的严重程度可能与这些微生物同宿主的相互作用有关。牙周炎和IBD之间的另一个联系与免疫炎症反应有关。具体而言，G蛋白偶联受体30(GPR30)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的作用可能与之有关。TNF-α的水平在牙周炎患者的胃肠道和龈沟液中均明显升高。在IBD患者的结肠组织中可检测到GPR30 mRNA和相关蛋白的表达，并可能在肠道炎症平衡中发挥重要作用[16]。目前，口腔细菌参与IBD发生、发展过程的具体机制仍在不断探索。当细菌通过牙菌斑、牙结石长期附着于牙面时，由细菌及其代谢产物激活的单核细胞和巨噬细胞将产生炎症细胞因子进入血液循环，从而引起牙周组织和肠道组织的炎症[17]。关注牙周炎的致病细菌，将为IBD的治疗开创新的思路，通过治疗局部牙周炎症可有效改善炎症性肠病等全身炎症[18]。

虽然牙周炎与IBD的相互关系已受到广泛的重视，但目前相关的文献较少，单项研究的样本量也较小，论证强度不高。为了提高研究结论的可信度，本研究对有关牙周炎与IBD的相互关系的9篇英文文献进行合并Meta分析。结果发现IBD患者的牙周炎患病率明显高于对照组(OR=1.66，95%CI=[1.54, 1.79]，P<0.000 01)。7项研究报道了克罗恩病患者的牙周炎患病情况，克罗恩病患者罹患牙周炎的风险明显升高(OR=1.60，95%CI=[1.48,1.73]，P<0.000 01)。6项研究数据的合并分析显示溃疡性结肠炎患者牙周炎患病率也明显高于对照组(OR=3.33，95%CI=[2.44,4.55]，P<0.000 01)。由此可见，牙周炎与克罗恩病和溃疡性结肠炎等IBD之间具有显著的相关性。漏斗图目视分析结果显示没有明显的发表偏倚风险，保证了本研究结果的有效性。

虽然在牙周炎和IBD之间发现了显著的联系，但是在本研究的合并Meta分析中也存在一定的局限性。本研究的9篇纳入文献均为横断面研究或回顾性病例对照研究，在论证强度方面明显低于前瞻性研究。因此，目前的数据不能用来最终确立IBD和牙周炎之间的因果关系，需要进一步的前瞻性干预研究来建立这种因果关系。其次，虽然纳入文献的漏斗图分析显示无明显发表偏倚，但研究数据提取的细微差别和其他潜在的混杂因素均可在一定程度上影响研究结论的可信度，在今后的研究中应当进行相应的校正分析。

总之，通过本研究的合并Meta分析，提示牙周炎与炎症性肠病可能相关，但须增加前瞻性研究来提升论证强度，增强结论的可信度。以期尽快探明IBD与牙周炎相互关系和相互作用的具体机制，提升二者的防治效果并推广应用。