正常血钾型周期麻痹性副肌强直一家系的临床及基因突变特征

许丹阳，杨晓辉，宋亚菲，杜敢琴，姜宏卫，彭慧芳

(河南科技大学第一附属医院 神经内科，河南 洛阳 471003)

周期麻痹性副肌强直(periodic paralysis paramyotonia，PPP)属于常染色体显性遗传的骨骼肌钠通道病，患者可伴有周期性瘫痪以及由寒冷诱发的肌无力、肌强直和反常性肌强直等临床特征，发作期血钾水平正常或偏高[1-3]。本病罕见，文献报道不同家系及家系成员之间起病年龄、诱发因素、临床症状及疾病转归差异较大，部分患者可进展为永久性肌病(permanent myopathy，PM)，可能与SCN4A基因突变导致的肌纤维过度兴奋或抑制有关[4]。早诊断、早治疗可预防疾病发作，降低致残率。本文总结1个PPP家系患者的临床特征、电生理检查及基因检测结果，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 资料收集该家系为汉族，无近亲结婚，3代18人中有6人患病(见家系图)，男女均有受累，符合常染色体显性遗传。收集其他患者(Ⅱ4、Ⅲ4拒绝)的临床资料，并由神经内科医生进行内科查体和神经系统检查。

图1 家系图谱

1.2 临床资料

1.2.1先证者(Ⅲ2) 男，30岁，主诉“间断发作性四肢无力、肌强直20 a，再发1周”。20 a前患者首次出现跑步后双下肢无力，表现为蹲起困难，可平地行走，持续2 d缓解。冬季冷暴露诱发面部、颈部肌肉僵硬，睁眼张嘴困难，几分钟内不能活动，之后僵硬变成无力，表现为双下肢无力，站立不稳，持续1 d缓解。之后每逢饥饿、劳累、受凉、运动后出现肢体无力，发作较轻，表现为跑步、爬楼梯费力，休息后2 d～1周缓解；剧烈活动后出现翻身、起床困难，多在次日早晨醒来时发作，有时伴下肢肌肉酸痛不适，卧床休息3～4 d后症状逐渐减轻，完全缓解需1个月左右。先证者早期轻型发作频率为2次·月-1，重型2～3次·a-1，17岁后发作频率增加，轻型4次·月-1，重型6～7次·a-1，发作时无胸闷不适。本次就诊(2019年9月8日)前1周，患者吹空调冷风后出现双下肢无力，持续1周不缓解来诊。内科查体无异常。神经系统检查：神清语利，脑神经(-)，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅳ+，远端肌力Ⅴ-级，四肢肌张力正常，腱反射(++)，四肢肌肉无萎缩、肥大，深浅感觉无异常，双下肢巴宾斯基征(-)，颈软。血钾4.57 mmol·L-1，羟丁酸脱氢酶210 U·L-1(1 U=16.67 nkat)，磷酸肌酸激酶1 182 U·L-1，肌酸激酶同工酶28 U·L-1，血糖正常，心电图、血常规、甲状腺功能正常。肌电图：针极肌电图可见肌强直放电，运动试验后动作电位(compound muscle action potential，CMAP)振幅下降大于40%。肌肉定量分析：被检肌肉轻收缩时部分运动单位时限缩窄，波幅降低，多相波多。患者曾于发作期口服氯化钾缓释片，症状未改善，也未加重。本次就诊后，嘱患者避免受凉、劳累、饥饿等，随访1 a，未再发作。

1.2.2患者(Ⅰ2) 女，76岁，6岁时首次发作，因饥饿后出现双下肢无力，站立困难，持续约10 d缓解。后于饥饿、劳累、受凉、剧烈活动后休息时出现肢体无力，发作频率4～5次·a-1，以重型发作多见，需卧床数天，伴肩部肌肉酸痛。患者10岁左右受冷风吹后出现睁眼困难、面部及颈部肌肉发僵症状，保暖10 min左右缓解，随后出现双下肢无力，持续1～2 d。患者15～38岁时，症状发作频繁，约30次·a-1，40岁后发作次数逐渐减少，3～5次·a-1，50岁至今，2～3 a发作1次，且仅有肌无力，无肌强直症状，发作时多次查血钾均正常，内科查体及神经系统检查无异常。

1.2.3患者(Ⅱ2) 男，54岁，10岁左右起病，肌无力诱发因素同先证者，轻型发作多见，仅表现为双下肢轻度无力，不影响日常生活，发作频率1～2次·a-1。患者15岁受冷风刺激后出现面部肌肉僵硬不适症状，在温暖环境中数分钟可缓解。20岁后发作次数减少，40岁至今未再发作。内科查体及神经系统检查无异常。

1.2.4患者(Ⅱ6) 男，51岁，13岁发病，表现为双下肢无力，蹲起困难，可平地行走，持续1周左右自行缓解，诱发因素同先证者。发作频率2～3次·a-1，多为轻型发作。患者16岁遇冷后面部及颈部肌肉强直，在温暖环境中数分钟可缓解，随后出现双下肢无力，不影响行走，1～2 d完全恢复。15～35岁发作频繁，约11次·a-1，40岁后发作减少，2～3次·a-1。内科查体及神经系统检查无异常。患者Ⅰ2、Ⅱ2、Ⅱ6及Ⅲ2临床特征见表1。

表1 患者家系临床特征

1.3 基因检测方法收集该家系5例患者(Ⅱ4、Ⅲ4拒绝抽血，5例患者签署知情同意书)外周静脉血 5 mL于EDTA抗凝管，送至中科晶云医学检验所，由中科晶云医学检验所对所提取的DNA进行高通量全外显子二代测序，测序平均覆盖度98.95%，平均测序深度100×以上，分析周期性瘫痪性副肌强直及症状相似的其他遗传代谢性疾病相关基因突变。对于可疑突变，进行Sanger测序验证。若检测到已知致病突变的阳性结果，采集家系血样进行Sanger测序验证。

2 结果

先证者SCN4A基因的exonic区域存在杂合突变点c.C2111T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，导致氨基酸改变p.T704M(苏氨酸>甲硫氨酸)，该突变来自Ⅰ2，其他患者(Ⅱ2、Ⅱ6、Ⅲ2)也存在该突变，提示其为该家系致病突变。先证者SCN4A基因的exonic区域另一处杂合突变点c.A5239G(腺嘌呤>鸟嘌呤)，导致氨基酸改变p.M1747V(甲硫氨酸>缬氨酸)，该突变来自先证者母亲，临床无任何症状，提示为无义突变。见图2。

先证者、先证者父亲、先证者叔叔、先证者奶奶存在SCN4A基因c.C2111T(p.T704M)杂合突变。

先证者、先证者母亲存在SCN4A基因c.A5239G(p.M1747V)杂合突变。

图2 家系基因突变位点

3 讨论

本家系3代成员中每代均有患病，符合常染色体显性遗传，表现为运动、饥饿、劳累等诱发的肌无力，下肢多见，持续数天或数周缓解，符合周期性瘫痪的临床特征[5]，也伴有寒冷诱发的肌强直、肌无力以及运动后症状加重的特征，符合先天性副肌强直的临床特征[6]。曾有文献报道同时具有副肌强直及周期性瘫痪临床特征的患者可诊断为PPP，该病是一种叠加性疾病[7]。该病临床表现易与其他类型疾病相混淆，如先天性肌强直、高钾性周期性瘫痪、低钾性周期性瘫痪。患者Ⅲ2及Ⅰ2发作期血钾正常，患者Ⅲ2肌电图可见肌强直，符合PPP的临床诊断。

既往报道，不同家系的PPP患者的临床表现差异较大，且该病罕见，临床易误诊。既往文献对该病起病年龄报道不一，大多数为青少年起病，随年龄增长，发作次数及发作症状逐渐减轻，但也有少部分家系起病早，即出生后起病，可表现为哭声脆弱，四肢活动差，随年龄增长症状逐渐加重，多为难治性肌无力[8]。本家系患者起病年龄多在6～10岁，15～35岁发作频繁，中年以后发作减少，且发作时症状减轻，与多数文献报道基本一致。但本家系先证者青春期后每月发作1～4次，每年均有严重发作，可致生活不能自理，因此早诊断、早干预有助于改善患者生活质量。

有研究报道，先天性副肌强直诱发因素除寒冷外，还有应用激素、高钾饮食、压力等[9-10]。副肌强直主要影响面部、舌头、眼睑和手等部位，下肢较少见。在对患者肌肉进行保暖后，由寒冷导致的肌无力症状可在数分钟至数小时缓解，与本文患者症状基本一致[11]。该家系患者冬夏均有发作，由寒冷诱发的肌强直及肌无力症状较轻，持续时间短。由运动、饥饿、劳累等诱发的肌无力症状较重，影响患者生活自理能力，持续数天至1个月不等。

既往研究发现，PPP可部分进展为PM，且多在周期麻痹发作减轻或停止后出现，突变基因SCN4A中Thr704Met突变引起的PM较常见[8,12]。有报道显示，部分家系Metl592Val突变也可引起PM，且发现疾病严重程度与年轻时的发作频率、严重程度及体力劳动的强度有关[13]。本家系发现SCN4A基因中的Thr704Met突变为致病突变，但本家系患者未出现肌萎缩，也无患者发展为PM。因此特定的基因突变是否与PM有关，尚需更多的家系验证。

有文献报道，在无基因测序条件下，肌电图可作为诊断PPP的一种简单、可靠、易行的方法，先天性副肌强直患者运动后CMAP波幅在短时间内迅速下降达70%，再逐渐恢复正常[14]。PPP患者运动中CMAP无增高，运动后逐渐下降[15]。该家系中先证者肌电图符合PPP的肌电图表现。

目前认为，PPP的发病与位于染色体17q23.1—25.3的SCN4A基因编码骨骼肌钠通道的位点发生突变有关，肌膜钠通道开放、关闭异常可导致肌纤维过度兴奋或抑制，进而产生临床症状[16]。在已确定的70多个SCN4A基因突变点中，已证明其中7个与PPP有关[2,8,13,17-21]，分别是Thr704Met、ALa1156Thr、Metl360Val、Metl370Val、Ar1448His、Ar1448Cys、Metl592Val，分别位于第13、19、23、24号外显子，而Thr704Met、Metl592Val是较常见的突变点，分别占60%和30%。有研究发现部分先天性副肌强直家系患者尚具有基因外显不全的特点，仅表现为肌电图上的肌强直放电，而无临床发作[22]。本家系基因检测证实存在Thr704Met突变，从而明确PPP诊断，因此基因测序是诊断先天性副肌强直的可靠方法。

PPP尚无根治办法，患者可通过减少诱进而减少发作，避免疾病发展为PM。另有文献报道，合并PM的患者使用葡萄糖酸钙能有效减少疾病发作次数，缓解疾病严重程度[23]。有研究报道，部分患者口服乙酰唑胺效果较好，对乙酰唑胺无效者可服用沙丁胺醇或氢氯噻嗪，其作用机制尚不清楚[24]。告知本文先证者避免过度劳累、受凉等，随访1 a，患者未出现临床症状，提示避免诱发因素是有效的预防措施。

综上，本家系符合常染色体显性遗传PPP的诊断标准，临床表型存在异质性，SCN4A中Thr704Met突变是其致病突变，早诊断、早干预有助于提高患者生活质量。