新冠疫苗人体挑战试验相关伦理思考*——基于英国的经验和视角

张悦悦 丛亚丽

1 人体挑战试验：问题的提出

2021年2月17日，英国在“越过”其1 500万公民获得第一剂新冠疫苗的里程碑的同一天，英国政府宣布其投资3 000多万英镑的世界上第一个对新冠疫苗的人体挑战试验(human challenge trial，HCT)(也有翻译为“人类挑战试验”)通过伦理审核。2021年3月，90名仔细筛选出的18岁～30岁的年轻受试者在封闭环境下进行新冠病毒感染和疫苗接种的监测[1]。为什么这种主动将健康受试者暴露于病毒风险的试验会被认为符合科研伦理，而且获得民众支持呢？尤其，为什么在已经具备有效疫苗的情况下还要进行这类高风险试验呢？

目前全球新冠疫苗使用了5种技术路线，包括重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗，各有千秋。《自然》杂志2020年11月在一篇文章中总结到：新冠疫苗开发的飞速进展离不开前人的理论和技术的积累。而以往对SARS、中东呼吸综合征病毒的研究和在癌症领域对mRNA技术平台的探索使mRNA新冠疫苗能够有进展，并率先获得美国食品药品监督管理局紧急使用授权[2]。虽然传统的蛋白重组疫苗和灭活疫苗在安全性上有优势，且mRNA疫苗第一次用于人体，但其有效性及后期制备速度则被普遍看好。

尽管疫苗实验室科研速度在提升，但在突发公共卫生事件面前，科研程序和社会需求之间仍然有明显的时间冲突。按照目前全球疫苗普遍遵循的规范，研究人员需在无刻意临床感染干预的情况下，通过Ⅲ期阶段、采用双盲等经典临床试验方法，对受试者进行数月跟踪，收集“自然”条件下的数据。这使得大部分疫苗从实验室到应用需要几年的时间。而HCT便是平行于传统Ⅲ期临床试验相关流程，通过人工控制的方式加快临床数据采集的过程，压缩疫苗批准到上市应用时间的方法。HCT被称为控制性人体感染(controlled human infection，CHI)试验更为科学，或称为志愿感染试验(volunteer infection studies)，其核心是在有生物安全保护和治疗设施的条件下(即“control”，有控制的条件下)，通过刻意感染(infection)，或者说有意挑战(challenge)人类志愿者，并在封闭医疗设施中观察志愿者对感染的反应全过程，以获取对病原机理及药物有效性的宝贵信息，也可以用来比较几款备选疫苗的优劣势。这类试验经常用在试验疫苗的早期，因为在可控制刻意感染的情况下，科研工作者可以在相对少量受试者(30个～40个受试者，而不是上万受试者)并且相对短的时间内(几个月，而非几年)，寻找到最有效方案，在掌握疾病传播和发展的机理上也往往比常规双盲试验更有优势[3]。

随着新冠疫情在全球的迅速传播，英美各国都很早就启动了寻找免疫和治疗新方法的研究，且几乎从一开始，不论是学界还是政界，都不约而同地认为这类科研需要“压缩”(即放松)常规管理和审批要求，甚至将不可避免地“压缩”(即跳过)常规科研环节。对利用HCT加速新冠研究的讨论最早见于JournalofInfectiousDiseases的3月刊[4]。2020年4月下旬，以美国科研工作者为主导的“更早一天”(1 Day Sonner)HCT研究志愿者登记的网络平台(http://1daysooner.org/)建立。截至2020年10月27日，已有来自166个国家的38 659位登记。根据2020年7月的数据，平均每天世界上有约5 000人死于新冠肺炎，而疫苗能救助1/4的人口，即如果疫苗能早一天应用于民，就能挽救1 250个生命。也有关于新冠疫苗临床成本分析的研究指出，如果HCT能提早一个月推出疫苗，在美国本土就能减少1 100万的感染病例，以及避免8 000人的死亡[5]。

英国通常被认为是现代医学HCT的发源地，“通过主动感染健康人以加速获得治疗预防知识”这一思路最早可以追溯到1796年爱德华-詹纳在小男孩身上试验天花疫苗[6-7]。2020年10月20日，英国政府就宣布将投资3 360万英镑推动新冠疫苗HCT[8]。这项工程将由伦敦帝国理工学院、伦敦Royal Free Hospital,以及一家对此类试验有经验的名为hVIVO的生物医学公司承担。这些志愿者将先被注射低剂量的新冠病毒菌株，如果没有出现感染，项目将在独立安全评估团的同意下，增加注射病毒的剂量，直至志愿者出现感染。在确定致病剂量后，为40个～50个受试者注射不同的疫苗。在立项之初，这项试验引人关注的是其可以通过观测受试者的反应来快速确定哪个疫苗更为有效[9]，而当下全球几种疫苗同时上马的情况下，学界和政界对这种研究的兴趣点更进一步聚焦于其基础病理：试验的封闭与人为控制条件使科研工作者对病毒感染途径进行更细致的认知成为可能，实验室条件也便于破解病毒在不同机体引起的疾患严重差异的原因。这些基础问题重新获得重视是与2020年末英国、非洲和巴西纷纷出现病毒变种有关，这进一步让科学界确信，修饰和开发新疫苗将是长久战。尤其随着英国疫苗接种速度不断提升，英国学界认为到2021年年底，大部分人群将有部分免疫，大规模的常规疫苗临床试验将不再可能，HCT则可能变成常规[10]。但这种方式也引发了人们对疫苗本身安全性和有效性的担心。

2 HCT引发的伦理冲突

冷战期间，美国军方曾成功操作了名为Operation Whitecoat的一系列HCT。2 300名因宗教原因而拒绝上战场的军队医疗人员自愿成为研发针对生物武器和传染病疫苗的受试者[11]。在20年内，这些主动接受病毒感染的志愿者们一共完成了Q型流感、兔热病、委内瑞拉马脑炎等在内的135个疫苗研制项目。因为有效的隔离监护和跟踪治疗，Operation Whitecoat的受试者中没有一例死亡，也没有一例长期损伤，而这个最初为备战的科研，却实际上产出了很多高致死率疾病的有效疫苗或治疗方法，使社会普遍受益。冷战之后，因科研伦理程序和管理上的严格，HCT虽然也一直贯穿于疟疾、伤寒、霍乱、诺如病毒和流感等疾病的研究，并且和其他人类受试者参与的临床试验遵循着同样的伦理原则以及伦理审批程序。随着全球突发公共卫生事件的出现和频度的增加，如禽流感、寨卡,尤其2013年～2016年的埃博拉疫情是HCT和公共卫生领域的政策拐点[12]，使全球意识到突发公共卫生事件这类曾经的“特例”已逐渐成为“常规”。于是，HCT在近20年慢慢引起关注。

HCT研究不仅在直觉上对人们的观念构成挑战，而且引发对突发疫情期间的疫苗研究伦理问题更广泛的思考：主动感染健康者的HCT，对健康人构成伤害，这是否有悖于基本医学伦理的不伤害理念？对于HCT的性质、风险，如何做到真正的知情同意？ 除了受试者个体的知情同意，是否还需要征得研究所在的社区的同意？是否会引发疫情防控的工作和研究工作之间的冲突？医疗保障措施不完善的国家，是否有资格开展类似研究？在全球视角下，是否会涉及到弱势国家的群体等问题？

第一篇系统对HCT进行伦理分析的文章发表于2001年[13]。随后英国医学科学研究院从2002年也开始对HCT的伦理问题进行系统反思。最早让英国学界开始重视这类试验的重要性且认为需要在全国范围内对这类试验进行系统化治理的，是在抵制禽流感和生物恐怖主义中出现的抗微生物类疫苗和治疗方法的研究。在经过两年多不同专家的层层讨论之后，英国医学科学研究院2005年发布了其对HCT的第一个报告[6]。这个报告明确指出，现代常规化地开展这类研究需要在知情同意、保密、伤害风险、科研价值和质量及社会公正这五大方面做系统的伦理考量，并建议在现有管理体制内组建国家专家建议机构。2018年2月，英国医学科学院与Human Infection Challenge Vaccine Network、英国医学研究理事会和维康信托基金再次联合商讨关于HCT的研究。因此，过去几年全球伦理讨论的新趋势是，对于HCT的伦理讨论已经从单纯地降低伤害或回避风险，转移到促进社会公平公正的关注。

2.1 主动感染与“不伤害”的冲突

传统科研伦理主要从个体短期健康风险考虑，因为试验设计“主动感染”健康人，所以在对受试者选择上，对于健康和经济风险承担能力的鉴别选择是HCT伦理审核的金标准[14]。相应地，受试者对主动感染可能带来的健康伤害，以及有自主知情同意的能力也是HCT的伦理关注点。这里不仅包括受试者的教育水平，也包括避免受试者因为试验补偿金等经济利益参加试验的情况。

HCT的风险不仅包括对受试者本身因研究带来的风险，也包括试验疫苗本身可能引起感染的风险。新冠病毒主要对老年人和有共患疾病的人群产生较大的伤害，这是此类传染病的特点，但还要考虑因此产生伤害的长期的后续影响。此外，如果纳入了罕见病患者，需要明确告知此不确定性，因为这类人群可能承担的风险具有更大的不确定性和不可预测性。另外，还需要考虑对第三方可能产生的风险，包括研究者、救治受试者的医务人员等[15]。

其中，最尖锐的伦理冲突在于：HCT研究对于风险的承担有无上限？如果有，是什么样的限制条件？

2.2 风险受益比和风险控制是关键因素

所有的临床试验都有风险，HCT作为一类研究，并非被排除在医学的“不伤害”原则之外，科研伦理并非对“伤害”零容忍，而是指要平衡风险受益，保证个人和群体健康利益高于其所(自然或人为)暴露的风险。

新冠疫情对全球经济和生活的影响毋庸置疑，而且事实上已经成为决定性的因素，其他要素在其面前没有抗衡之力，即控制疫情的出发点足以决定风险受益比的走向。若HCT研究结果呈阳性，那么，研究通过招募年轻的成年人便可以通过人群的免疫措施而间接地保护老年人。风险控制措施，除了研究方法之外，在此类研究中需主要考虑受试人群，受试人群的入组应当首选本来就因为从事的职业或居住地等原因更容易感染的人群，年轻人抵抗力较好也是首选对象，另外就是研究团队的能力、研究所在的医疗机构的救治能力等。因此，疫情期间如果研究的风险控制措施恰当，在可能迅速控制疫情和对公众的健康利益面前，此类研究在伦理学上是可以接受的[15]，这点已是共识。

2.3 社区和公众参与及群体知情同意是伦理考虑要点

如果说从直觉上看，风险和伤害是首要的伦理考虑要点，但从逻辑上说，社区和特定群体的信任与支持，在HCT研究中至关重要。

HCT和普通临床试验最大的不同在于，个体在成为受试者被感染病原体后，他们也同时具备了传染性，因此，几乎所有的HCT都需要受试者在封闭的医疗机构中，接受一定时间的隔离式医学观察，需等到不再具备传染性的时候才能离开医院。这使得普通临床试验的“撤出权”变得复杂，包括如果受试者因为种种原因中途决意离开医疗观察，撤出试验，科研团队是否同意？如果同意，则有可能对当地公共健康造成新威胁，如果不同意，则有悖于尊重受试者自主原则。以往HCT多会采取“尤利西斯合约”，即要求志愿者自动放弃撤出权。但在近10年的伦理讨论中，尤利西斯合约被看作是低效甚至是无效知情同意的代名词。欧美伦理学者们纷纷指出，即便在HCT的环境下，不仅应该允许受试者撤出试验，而且应该将“知情不同意”列入科研管理常规[16-17]。其背后的思路也与促进个体正义、社会公正一脉相承。这个态度的前提是把受试者视为理性善良的个体，因此科研项目有必要尊重和了解其撤出原因，应该与受试者详细讨论中途撤出对其个人和社区健康的危害。如果受试者执意撤出，科研团队在伦理或行政上无权力“扣留”受试者[17]。当然，这未必一定会妨碍社区公正，因为其他卫生法律法规能够对流行病携带者进行规范，如接触者跟踪或社区隔离等。换言之，如果从个体和社会公正的角度看待HCT，将必然促进社会相关配套生物安全和公共卫生条例的发展，而为了减少中途退出的情况，也会使科研团队对前文提到的“风险知情”更为重视。

2.4 社会公平和其他社会价值因素

传统的临床试验的视角，一般不把研究的社会价值因素作为主要判断依据，但在疫情下，此要素变动重要起来。2020年5月底，22位美国学者在《科学》杂志上联名发表关于新冠疫苗HCT研究的伦理原则，其中此类研究的“社会价值”被列为最为重要的伦理考量[18]，如鼓励一项HCT囊括多个医药健康问题，分享数据，确保科研成果能跨越知识产权、产品转化等门槛广泛而公平地被社会不同群体利用[18]。从某种角度讲，关于HCT的伦理讨论从伤害与风险这个“负面影响”焦点转移到“社会价值”和平等尊重个体这些正面影响上，是对人权的更为深层次的保护。

如果受试者入组本身没有问题，但受试者遭遇的风险是由已有卫生制度的不公平所致，如医疗措施不利或对医务人员的保护不足，也是需要考虑的。从“避嫌”的角度，以往大多数HCT是针对发展中国家传染病疫苗的研究，但一度HCT主要参与者是在欧美发达国家[19]。随着前文提到的突发公共卫生事件的常规化，世界各国纷纷意识到这种默认排除传统意义上的弱势群体反而使得很多HCT达不到预期效果。例如，疟疾对儿童机体的伤害远大于成人，且在儿童间流行率也远高于成人，如果抗疟疾药物只用成人作为样本，随后才做针对儿童传统的“对接”试验的话，可谓兜了个大圈子还未必能降低儿童的健康风险[20]。这使得科研界和伦理界开始反思，什么才是真正“伦理的”，符合患者利益的试验思路[21]。

2018年，英国医学科学研究院的最新讨论中就明确指出，传统的“风险规避”为主的伦理思路往往对弱势群体不利，也有悖于高效应对公共卫生事件的科研出发点。英国医学科学研究院认为在“极端谨慎”的情况下，应该将中低收入国家的人群、儿童、孕妇等传统弱势群体纳入CHI的志愿者范围内。与利益分配公平相关的还有报告中对试验登记，建立试验档案的建议，以便促进知识共享[22]。英国医学研究理事会对HCT有着70年的临床研究和社会沟通经验。在英国宣布启动HCT之前两周，英国Medical Reserve Corps(MRC)的疫苗部负责人Martin Broadstock在MRC网站上发表观点，强调这种试验的风险性，以及遵循国际和国内的伦理程序的重要性[7]。在这篇不足700字的短文中，他毫不避讳地指出按现在对新冠病毒的了解，任何新冠疫苗的HCT都将有对受试者造成短期或长期健康损害的可能性。 这呼应了前文提到的近些年对风险知情和平等尊重个体的新风尚：和受试者开诚布公地讨论科学的局限性和未知伤害，未必会减少公众对科研的支持，相反，这种平等与透明的态度会增进公众的信任以及吸引到更为专注的志愿者。但他也很骄傲地提到英国医疗体系对于HCT受试者一贯提供的医疗和福利保障，即每个受试者将获得(误工)经济补偿，及随后可长达一年的健康跟踪和健康服务[8]。

3 英国的做法对我国的启示

疫情导致的伤害是全球性的，没有哪个国家可以独善其身。

HCT最突出的功用是在突发公共卫生事件的初期，当有多种疫苗研发途径时，通过在可控制空间主动感染健康受试者来高速高效筛选出有效疫苗或治疗方案。截至2020年底，全球已有6个疫苗进入临床Ⅲ期，其中包括我国的3款灭活疫苗[23]。我国研发的疫苗也需要在国外进行研究、销售，因此，如何符合伦理规范，科学有效地展开疫苗的研发和后续管理，需要借鉴国际经验，其中英国的经验尤其重要。

2020年3月底，第一波新冠疫情在英国全面暴发。纳菲尔德生物伦理委员会(Nuffield Council on Bioethics,NCB)在4月3日组织的第一个关于新冠肺炎研究伦理的网络研讨会上，与会专家就已经开始围绕疫苗研制环节的压缩以及对健康志愿者试验等问题进行讨论。NCB提出平等尊重、公平、降低痛苦三条底线。换言之，所有不可避免的程序或内容上的“压缩”，都要遵循不迁越这三条原则来进行[24]。2020年5月29日，NCB再次发表政策建议，强调跨越管理和市场鸿沟，推动数据透明、数据分享，与社区持续沟通对话对确保公众能公平且平等地享受新冠治疗手段的重要性[25]。英国政府启动HCT之前，不论是政府当局还是独立于政府的学术机构，都分别在学理、舆论以及体制上做好了一系列的准备。发挥科学和社会学科专家在突发公共事件治理上的各自专业经验，而且要先公众及媒体一步采取行动。如疫情之初，医药界和伦理界很快就预见到“压缩”科研和管理程序在所难免，因此研究和政策部门马上着手相关讨论和规划，使得当HCT研究推出的时候，价值与程序体系得以建立，最大程度上避免了伦理纠纷中的媒体误读。自下而上的信息反馈也是确保专家掌舵公正与公平原则的事实基础。英国过去20年在公众参与方面的经验，对包括中国在内的很多国家都有借鉴意义。

美国西北大学的伦理学者Seema Shah表示，英国现在提出HCT未必能对“加快”疫苗研究有显著帮助，但有可能对后续疫苗研究工作以及对更深层次理解新冠病毒本身的性质有帮助。这不仅会完全改变对其风险评估的框架，而且也会影响对其社会价值、受益人群等问题的评估[9]。新突发公共卫生事件往往对经济及健康弱势群体的创伤更大，也因其不确定性、不可预知性使得科研伦理的风险和利益评估很难准确。在这种情况下，公正与公平原则就显得尤为重要。尤其对于新的健康威胁，当前社会和学界都对其知之甚少，有很多不确定性。在这种需要“摸着石头过河”的过程中，社区沟通、信息透明、知情同意(及知情不同意)等往往是获取公众信任和信心的捷径与基石。

2020年5月6日，世界卫生组织发布《新冠肺炎人类挑战试验的伦理可接受性关键准则》，明确表示志愿者接受HCT须满足以下条件，包括疫苗的科学依据、风险获益评估、多方协作、地点选择、受试者选择、充分告知风险、专家独立审查等。基本底线是，受试者出现感染后，能给予及时而有效的控制和治疗[26]。

4 结语

HCT研究对于风险的承担有无上限？对此，其实并没有共识性的答案。健康，是目的，还是手段？对此会有不同答案。目前，答案在风险受益比的预测上。可以确定的一点是，此类研究因其特殊性而在其他方面需要有更高的要求才能满足此类研究的伦理考量。

从某个角度说，HCT不仅是因主动感染而挑战传统科研伦理理念中对个体受试者的故意伤害这条红线，挑战的也是人类价值理念。进一步分析，HCT并没有挑战研究伦理观念的本质，即科研伦理理念和本质仍然不变，还是通过研究获取知识，继而为患者治疗服务。但随着科研局势(如各国科研实力和医疗保证水平的提高)和科研需求(如新型大型传染病的出现)的加速变化，在风险受益比的判断方面，在疫情下疾病传播的控制的“刚性”需求面前，在医疗卫生领域对风险的把控能力的提升面前，科研伦理的形式会有所变迁，从个体为主到个体和社群同等重要；研究队伍从某个国家或地区扩展为全球范围；公平的理念也扩展到全球公平的视野。