LAmbreTM封堵器与直接口服抗凝药物预防心房颤动患者血栓栓塞事件的对照研究

李亚会 王学文 黄从新，2

(1.武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060； 2.武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常[1]，其患病率预计在未来30年内将增加一倍以上[2-3]。房颤大大增加了血栓栓塞事件的风险[1]，在所有确诊的缺血性脑卒中中，超过26%是由房颤引起的，这些脑卒中通常是致命的或严重致残的[4-6]。直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants，DOACs)是非瓣膜性房颤(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)患者降低脑卒中风险的一线治疗方法。然而，在高缺血和出血并发症风险的老年NVAF患者中，由于既往出血史、跌倒史、多种口服药、认知障碍或弱病质等，DOACs用于预防脑卒中的剂量不足或不适当[7]。同时，即使有最好的抗凝治疗，房颤患者仍有持续的高血栓栓塞和出血风险[8]。左心耳封堵术(left atrial appendage closure，LAAC)已成为NVAF患者可行的脑卒中预防策略。自2015年在美国获得商业批准以来，经皮左心耳封堵术的使用大幅增长[9]。但LAAC的价值仍是一个有争议的问题。虽然支持者提到了两项前瞻性随机临床研究的长期结果，但批评者关注的是围手术期并发症发生率高，样本量小，以及缺少将LAAC与DOACs进行比较的研究[10]。最近的PRAGUE-17研究表明，LAAC预防房颤患者血栓栓塞的效果不劣于DOACs[11]，而中国人群中尚未见相关报道。本研究的目的在于对比中国房颤患者使用国产LAmbreTM封堵器行LAAC与DOACs预防血栓栓塞事件的疗效及安全性，为国内的临床实践提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究人群

入选2018年7月—2020年12月于武汉大学人民医院心律失常专科接受LAAC的NVAF患者48 例(LAAC组)。同期选择48例使用DOACs抗凝预防血栓栓塞事件的NVAF患者作为对照组(DOACs组)。LAAC纳入与排除标准严格按照中华医学会心电生理和起搏分会发布的《左心耳干预预防房颤患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议—2019》[12]。

1.2 资料收集

收集入选患者相关临床资料、既往史以及合并其他基础疾病等，对所有房颤患者进行CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分。

1.3 治疗方法

1.3.1 LAAC

根据左心耳造影和经食管超声心动图检查(transesophageal echocardiography，TEE)选择合适型号的LAmbreTM左心耳封堵器(深圳先健科技公司)48例，并将其通过输送系统送至左心耳口部释放，复查造影和TEE证实无分流和残余漏，证明LAAC成功。术后患者使用双联抗血小板药(阿司匹林+氯吡格雷)治疗3个月。3个月后根据TEE结果调整抗栓治疗，若TEE未发现残余漏，则将双联抗血小板药改为单联抗血小板药(阿司匹林)长期维持治疗(图1)。

图1 随访期间药物使用指导

即刻手术成功率：封堵器植入左心耳后行左心耳造影，造影明确封堵器位置正确且无造影剂渗漏。

出院时手术成功率：出院前或术后7 d内经胸超声心动图或TEE显示，左心耳封堵器释放完全且功能正常。

1.3.2 DOACs抗凝治疗

利伐沙班或达比加群酯长期维持，注意监测出血事件。

1.4 随访

患者出院后 1、3、6个月进行随访，收集患者是否发生血栓栓塞及出血等不良事件，LAAC组在1、6个月随访时行经胸超声心动图，3个月时行TEE，评估封堵器周围是否存在残余漏及封堵器表面有无血栓形成。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 入选患者基线资料

共入选96例房颤患者，其中男性53例(55.21%)，女性43例(44.79%)，平均年龄(70.2±9.2)岁，两组患者基线资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 LAAC组与DOACs组患者基线资料比较

2.2 安全性比较

LAAC组患者手术即刻成功率及出院时手术成功率均为100%。围手术期有1例发生心脏压塞事件(58岁女性患者，其CHA2DS2-VASc评分为6分，HAS-BLED评分为3分，于术后第3天出现胸闷及喘气不适，床边心脏超声提示心脏压塞，心包积液深度约1.3 cm。给予心包穿刺、吸氧、升压、补液及输血等对症支持治疗后，患者症状好转出院)，考虑与固定盘爪型支撑杆上的倒钩刺破左心耳壁有关。无脑卒中、死亡和器械相关血栓栓塞等并发症发生。LAAC组术后有7例存在残余漏，1例残余漏<1 mm，6例残余漏1～3 mm。在3个月随访时行TEE显示残余漏均消失。术后1 d有11例患者出现心包积液，除1例在术后第3天进展为心脏压塞外，其余均无明显临床症状，给予保守治疗。在3个月随访时，6例心包积液已消失，其余心包积液均有不同程度的减少。

随访半年内两组均无器械相关血栓栓塞或死亡等不良事件发生。LAAC组随访半年内有5 例出血事件，DOACs组有11例，差异无统计学意义(P=0.10)。但LAAC组在随访3个月后无出血事件，而DOACs组有5例出血事件，差异有统计学意义(P=0.02)，见表2。 随访3个月后，DOACs组较LAAC组消化道出血风险增加(P=0.02)，见表3。

表2 LAAC组与DOACs组患者的出血事件发生率

表3 LAAC组与DOACs组患者>3个月出血类型及频率

2.3 有效性比较

出院后1、3、6个月随访时，LAAC组和DOACs组均无血栓栓塞事件发生。

3 讨论

本单中心研究发现，LAAC在预防NVAF患者血栓栓塞方面安全性高，有效性不劣于DOACs。与DOACs组相比，LAAC组在总出血事件发生方面差异无统计学意义，但可减少3个月后消化道出血事件。

脑卒中预防一直是NVAF患者管理的基石。口服抗凝药物是这些患者的主要脑卒中预防策略，但其使用因禁忌证和患者依从性差而受到阻碍[9]。尽管DOACs相对于维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKAs)有很多优点，但仍存在一些问题。这些因素包括：在某些解剖部位，DOACs比VKAs出血更多，DOACs在某些患者群体中的疗效不确定，而在其他患者群体中则缺乏疗效。例如胃肠道和泌尿生殖系统出血在某些DOACs中比在VKAs中更常见[13]。在过去十年中， LAAC作为口服抗凝药物的一种替代方法出现，用于预防房颤患者的脑卒中[14]。尽管抗凝一直是护理的标准，但由于其在临床实践中的应用问题，无论是由于各种相对或绝对禁忌证，还是由于患者在1.5～2.0年内抗凝治疗的依从率为50%～60%，LAAC局部治疗的使用频率越来越高[15]。

安全性方面，RAGUE-17研究[11]发现，对房颤高危患者行LAAC[封堵器类型为Amulet(61.3%)，Watchman(35.9%)， Watchman-FLX(2.8%)]，在平均随访20.8个月内出血事件发生率与长期服用DOACs类似。事实上，无统计学差异是由于在该研究中该特定终点的统计能力不足，更长时间的随访可能会显示出血事件发生率的差异。此外，使用截断的LAAC后抗血栓治疗方案可最大限度地减少出血，同时仍能预防器械相关血栓形成，这能进一步提高LAAC的预后。本组研究中，LAAC组与DOACs组相比，随访半年内总出血事件的发生率无统计学差异，使用LAmbreTM封堵器进行LAAC可减少患者3个月后消化道出血事件。本研究采用的是中国自主研发并拥有完全自主知识产权的LAmbreTM左心耳封堵器。该封堵器为双盘状结构，包括以镍钛合金为骨架的自膨式固定盘和通过中心杆相连的封堵盘。固定盘由8个带倒钩的爪型支撑杆固定到左心耳壁。封堵盘是由镍钛合金构成的弹性支撑网盘，近端装有连接螺母。目前，LAmbreTM左心耳封堵器有11种常规型号和6种“小伞大盘”特殊型号[12]。常规型号封堵器的封堵盘直径较固定盘大4～6 mm，适用于大部分左心耳。特殊型号封堵器的封堵盘直径较固定盘大12～14 mm，适用于分叶较多等特殊解剖结构的左心耳。本研究中使用9种常规型号封堵器和4种特殊型号封堵器，其分布如图2所示。

图2 植入封堵器的型号分布

有效性方面，Turagam等[16]对3项随机对照试验的荟萃分析表明，与华法林或DOACs相比，LAAC在预防NVAF患者的脑卒中方面具有相似的脑卒中发生率，观察到出血性脑卒中以及心血管和全因死亡的减少。荟萃分析的数据支持在高危房颤患者中行LAAC，这些患者不适合长期华法林治疗。本研究纳入了96例房颤患者，随访半年，LAAC组和DOACs组均无血栓栓塞事件发生，同样证明LAAC预防血栓栓塞事件的效果不劣于DOACs。

综上所述，本研究证实了中国房颤患者应用LAmbreTM左心耳封堵器预防血栓栓塞是安全和可行的，且半年的随访数据显示，其疗效性和安全性均不劣于DOACs。随着临床证据的日益丰富，相信LAAC还将得到更多临床医师与患者的认可，在国产高性价比左心耳封堵器械的助力下，惠及更多饱受房颤折磨的患者人群。