胃蛋白酶原在慢性萎缩性胃炎筛查中的价值

李倩，冯小雪，崔畅，付前广

（成都市龙泉驿区第一人民医院 消化内科，四川 成都 610100）

0 引言

慢性萎缩性胃炎病理上主要表现为胃黏膜固有腺体的减少或者消失，被认为是胃癌的主要癌前病变[1-3]。目前，CAG 的诊断方法主要为内镜结合病理，但存在局限性。血清胃蛋白酶原应用于胃癌的筛查具有无创、简捷、经济等优点,并且已在多国得到普遍的应用[4-6]，其在CAG 的筛查与诊断中同样具有重要意义。

1 PG 的基本概念

PG 是由胃黏膜消化腺分泌的一种无活性的胃蛋白酶前体，分为两个亚群：PG Ⅰ、PG Ⅱ。PG Ⅰ主要由胃底腺的主细胞与颈黏液细胞共同分泌；而PG Ⅱ则由所有的胃腺及brunner 腺分泌。胃黏膜分泌的PG 绝大部分进入到胃腔，大约有1%进入血液。当胃黏膜出现病变时，PG 的分泌受到影响，血清PG 分泌量也相应产生变化。大量研究[7-9]认为PG 可作为反映胃黏膜状态的标志物。Samloff 等[10]研究发现轻中度胃炎与正常胃黏膜、浅表性胃炎组相比，其PG Ⅰ下降、PG Ⅱ升高、PG Ⅰ/PG Ⅱ比值（PG Ⅰ/PG Ⅱ ratio,PGR）下降。Wu 等[11]研究发现胃体萎缩性胃炎的血清PG Ⅰ平均浓度为88.9ng/mL，明显低于黏膜正常组的PG Ⅰ水平。Bornschein 等[12]研究发现胃黏膜萎缩组的血清PG Ⅰ、PGR 水平均低于胃黏膜非萎缩组。Tong 等[13]纳入2014年1月-2015年6月连续定期体检的患者，采用胃镜检查、Hp 感染监测、PG 检测等方法，探索PG 在萎缩性胃炎筛查中的诊断准确性，研究显示与非CAG 组、中度CAG组相比，重度CAG 组的PGR 显著降低。Loong 等[14]开展的一项横断面研究纳入72例因消化不良行胃镜检查的患者，测定其血清PG Ⅰ、PGR，研究发现胃体CAG 组、肠上皮化生组的PGR 明显较对照组低，提示PGR 是诊断胃体CAG、肠上皮化生的特异敏感的生物学标志物，并可作为门诊筛查胃体CAG、肠上皮化生的无创性检查。

综上所述，当胃黏膜发生萎缩时，PG Ⅰ下降，这可能与胃底腺主细胞数的减少有关；PG Ⅱ由于来源较广，其水平基本保持不变或升高；PGR 则随着PG Ⅰ、PG Ⅱ变化而下降。

2 PG 的影响因素

血清PG 水平可能受到年龄、性别、Hp 感染、病变程度等因素的影响。血清PG 水平与其影响因素的关系仍存在争议。

Kawaguchi 等[15]将238 位志愿者根据年龄不同分为三组，分别检测其PG Ⅰ与PG Ⅱ，并计算出PGR，发现PG Ⅰ、PGR 受CAG 的严重程度影响，随着萎缩程度加深而下降，而与性别、年龄无关。Broutet 等[16]研究显示PG Ⅱ水平随年龄的增长而升高，PGR 随着年龄的增长而降低，认为PG 与年龄有关。Pasechnikov 等[17]将胃体萎缩性胃炎按照病变程度分为不同组别，分别检测各组的PG Ⅰ水平，发现PG Ⅰ水平随萎缩加重而下降，且均较非萎缩性胃炎组患者的PG Ⅰ水平低（P＜0.05），故认为PG受到胃黏膜萎缩程度的影响。Hokkanen 等[18]采用PG I 试剂盒检测两个随机选择的横断面成人人群样本的血清PG Ⅰ浓度，并检测了血清样本的Hp 感染情况及壁细胞抗体，研究显示Hp 阳性的受试者的血清PG Ⅰ浓度与Hp 阴性者的血清PG Ⅰ浓度差异有统计学意义；在10 岁年龄组中，年龄对Hp 阴性受试者的平均PG Ⅰ水平没有影响（P=0.860）；在壁细胞抗体阳性人群中，10 名Hp 阳性者的PG Ⅰ平均水平高于13 名Hp 阴性者；研究表明PG Ⅰ水平升高与Hp 感染相关。Sun 等[19]在1997-2002年对6990例中国北方居民进行了胃癌筛查，发现男性的PG Ⅰ及 PG Ⅱ水平均较女性高，而PGR 低于女性；Hp 阳性者的PG Ⅰ及PG Ⅱ水平高于Hp 阴性者（P＜0.05），而PGR 则为Hp 阳性者低于阴性者（P＜0.05），说明PG Ⅰ、PG Ⅱ、PGR 与性别、HP 感染有关。

综上所述，血清PG与病变程度、HP感染情况有关，与性别、年龄的关系尚存争议，有待进一步研究证实。

3 PG 与胃体萎缩性胃炎

大量研究显示PG 可以良好反映胃体黏膜的泌酸功能，可作为胃体萎缩监测的标志物。早期意大利一项研究认为PG Ⅰ不能作为慢性萎缩性胃炎或者Hp相关的以胃体萎缩为主的慢性胃炎或多灶萎缩性胃炎的充分可靠的标志物[20]。Kekki 等[21]研究发现以PG Ⅰ＜30ng/mL 为界值，筛查一般人群中的重度胃体萎缩性胃炎，具有较高的敏感性和特异性。Korstanje等[22]研究认为PG Ⅰ降低是反映胃黏膜萎缩的良好指标。Sierra R 等[23]在哥斯达黎加开展的一项研究发现胃体萎缩性胃炎组的血清PGI 水平及PGI/PG Ⅱ比值均明显低于萎缩性胃炎组。马颖杰等[24]研究发现在慢性萎缩性胃炎组内，胃体萎缩性胃炎组的PG Ⅰ水平、PGR 较正常胃黏膜组显著降低，提示PG Ⅰ、PGR 对胃体萎缩性胃炎的筛查有一定意义。di Mario F 等[25]提出低水平的PG Ⅰ、PG Ⅰ/PG Ⅱ是反映胃体萎缩性胃炎的良好标志物。Song 等[26]招募了142例符合黏膜切除术条件的早期胃肿瘤患者进行研究，研究发现PG Ⅰ水平和PGR 在胃体型胃炎中和当萎缩向胃体大弯进展时下降，认为低PG Ⅰ水平和低PGR 是预测胃体大弯萎缩的有价值的血清学标志物，并对提示黏膜切除术患者肿瘤的胃体位置具有临床意义。Lee 等[27]研究发现血清PG Ⅰ/PG Ⅱ比值随着胃黏膜萎缩程度加深而降低，以PG Ⅰ/PG Ⅱ＜3.2 作为判别内镜下萎缩性胃炎存在与否的最佳界值，其对胃体萎缩性胃炎诊断的敏感性为71.3%、特异性为53.7%；PG Ⅰ、PG Ⅰ/PG Ⅱ亦随着组织学上萎缩程度加深而降低；研究认为血清学、内镜诊断CAG 的敏感性和特异性均不高，组织学诊断具有一定局限性，亟需一个多因素的评价方案提高萎缩性胃炎诊断的正确性。

4 PG 的检测方法及界值

目前大量研究证实血清PG Ⅰ、PG Ⅱ、PG Ⅰ/PG Ⅱ（PGR）检测对慢性萎缩性胃炎的筛查和诊断有重要价值。

1999年，Kitahara F 等[28]研究发现筛查胃癌的最佳界值为血清PG Ⅰ＜70ng/mL、血清PG Ⅰ/PG Ⅱ＜3，此时的特异性为73.5%、敏感性84.6%。Urita Y等[29]研究报道以PG Ⅰ/PG Ⅱ＜3.0 为界值筛查肠上皮化生时，敏感度为71.7%、特异度为66.7%，提示血清PG 可能成为筛查存在肠上皮化生的高风险疾病的标志物。Wu 等11 研究报道诊断胃体萎缩性胃炎的最佳界值为PG Ⅰ＜97.1μg/L、PGR＜8.1，提示PGR 是诊断胃体萎缩性胃炎的敏感且特异的指标。Cao Q 等[30]研究提出筛查CAG 的最佳界值为PG Ⅰ＜82.3μg/L 且PG Ⅰ/PG Ⅱ＜6.05。Yu 等[31]采用ELISA法检测2016年1月-2016年12月在 泰州市医院接受胃镜检查的68例CAG 患者和86例健康志愿者的PG Ⅰ、PG Ⅱ和血清胃泌素-17（gastrin-17，G-17）水平，该研究显示与健康志愿者相比，CAG患者的所有血清标志物浓度均较低；诊断CAG 的PGI、PG Ⅱ、PGR 的最佳临界值分别为98.10μg/L、6.92ng/l、15.77，敏感性分别为72.10%、58.10%、61.60%，特异性分别为61.8%、51.50%、77.90%。Agkoc M 等[32]研究提出以PG Ⅰ＜56ng/mL 且PG Ⅰ/PG Ⅱ＜3.0 为界值筛查胃癌和慢性萎缩性胃炎是合适而有意义的，其诊断CAG 的敏感性、特异性分别是100%、90%。Nasrollahzadeh D 等33 研究提出PG Ⅰ＜56μg/L（敏感度为61.9%，特异度为94.8%）且PG Ⅰ/PG Ⅱ＜5（敏感度为75.0%,特异度为91.0%）是诊断CAG 的最佳界值。Gantuya 等[34]研究发现预测胃黏膜处于高危状态的最佳血清标志物是PGR＜3.1（敏感性67.2%，特异性61%），认为该临界值是筛查大规模人群的胃黏膜高危状态的有价值的标志物；当PGR 进一步降低到＜2.2（敏感性66%，特异性65.1%），PGI＜28ng/mL（敏感性70%，特异性70%）是预测胃癌的最佳指标。Shen 等[35]研究分析834例患者G-17、PGI、PG Ⅱ浓度，计算PGI/PG Ⅱ比值，按照病理结果将患者分为胃癌、上皮内瘤变、慢性萎缩性胃炎、慢性非萎缩性胃炎组，结果显示上皮内瘤变组、胃癌组患者PG Ⅱ和G-17 水平显著升高，PGR 显著降低。该研究提示血清学检测是筛查胃癌的有效方法，且G-17 联合PGI/PG Ⅱ比值的诊断准确率最高，最佳的诊断界值是G-17＞3.89pmol/L,PGR＜14.14。

目前常用的检测PG 的方法有多种。应用不同检测方法所测的PG Ⅰ、PG Ⅱ、PGR 值不同。各项研究所得的特异度及灵敏度不尽相同，可能与下列因素有关：检测方法不同、实验试剂不同；地域差异、种族差异、饮食结构差异；对照组不同；样本量不同。为了探求适合我国居民的筛查CAG 的最佳界值，仍需进一步的大样本的、多中心的临床研究来实现。