肝硬化并发急性肾损伤的非血管舒张机制的研究进展

肖安喜，吴雄健

1.江西省赣州市赣南医学院，江西赣州 341000；2.江西省赣州市赣南医学院第一附属医院，江西赣州 341000

肝硬化具备较高的发病率，随着肝硬化患者病情的不断发展，可能导致肝部恶性病变，危及患者的生命。在肝硬化群体中，急性肾损伤的发病率为20%左右[1]。肝硬化合并急性肾损伤的致病因素较为复杂，以往研究报道认为，肝硬化并发急性肾损伤的发生主要受到机体肾脏血流灌注不足与血管舒缩物质异常等因素的影响，其均属于血管舒张机制，但近年来研究发现，肝硬化并发急性肾损伤的发生同样受到非血管舒张机制的影响，包括炎症因子、腹内高压、胆红素与胆汁酸、相对肾上腺功能不全等因素，通过分析肝硬化并发急性肾损伤的发病机制，对于疾病防治以及促进患者疾病预后改善均具有重要的作用[2]。该文就总结肝硬化并发急性肾损伤的非血管舒张机制研究进展。

1 炎症因子对肝硬化合并急性肾损伤的影响

当机体发生肝硬化后会明显破坏肝细胞结构，并减弱kupffer细胞的功能，使单核细胞以及中性粒细胞功能发生异常，若患者出现腹水症状，则肠壁发生水肿，增加肠道的通透性，腹腔内肠道细菌数量明显增加，从而使细菌易位与感染发生风险提高，特别是容易使患者出现自发性细菌性腹膜炎。大量研究报道显示，肝硬化患者发生细菌感染后，其出现肾功能损伤的风险也会提高[3-4]。有学者通过选取肝硬化患者200例，对其临床资料进行回顾性分析，结果显示合并急性肾损伤与全身炎症反应综合征的患者共68例，患者的住院病死率为66%，表明全身炎症反应综合征在肝硬化合并急性肾损伤中是对预后产生影响的独立因素[5]。有学者通过研究发现，肝硬化患者的全身炎症反应综合征发生率为30.5%，全身炎症反应综合征与血清肌酐水平升高存在相关性[6]。有研究发现，肝硬化患者肾功能损伤的发生和细菌感染存在明显相关性，且患者3个月生存率低至25.0%，表明在肝硬化合并急性肾损伤的发生过程中，炎症反应充当着重要的角色[7]。肝硬化并发急性肾损伤的炎症反应过程可能导致炎症因子、免疫复合物以及化学介质出现，而炎症因子以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Toll样受体4（TLR4）、白细胞介素-6（IL-6）与白细胞介素-17A（IL-17A）为主。

1.1 TNF-α与IL-6对肝硬化合并急性肾损伤的影响

当肝硬化患者机体发生感染症状时，会导致其血流动力学发生紊乱，引发高动力循环衰竭，降低机体外周血管的阻力，增加心排出量，低反应性血管加压素可使机体炎性细胞因子水平提高，包括IL-6、TNF-α等。肝硬化患者机体出现感染与细菌易位后，会对TNF-α与IL-6予以释放，对巨噬细胞或树突状细胞产生作用，进而导致一系列炎症反应，使患者机体肾小管上皮细胞发生凋亡，并增加活性氧含量，使局部出现氧化应激反应，导致肾脏受到的损伤进一步加重。有研究报道显示，当肝硬化患者发生感染症状后，肾功能损伤的发生率为25%，同时患者机体血清内TNF-α与IL-6水平高于未发生感染的肝硬化患者[8]。有研究选取肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者120例，同时选取未发生感染的肝硬化腹水患者80例，结果显示，肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者的肾功能损伤发生率为40%，同时其血清TNF-α水平为（175.40±15.20）ng/mL，IL-6水平为（56.70±5.23）pg/mL，均高于未发生感染的肝硬化腹水患者的TNF-α水平为 （133.28±13.47）ng/mL，IL-6水平为（33.85±4.10）pg/mL[9]。也有资料报道称，采用TNF-α拮抗剂治疗后，肝硬化患者的血清TNF-α水平明显降低，可使患者肾功能受到的损伤得以减轻[10]。上述研究报道均表明，在肝硬化并发急性肾损伤的过程中，TNF-α与IL-6属于炎症反应过程中重要的炎症因子。

1.2 TLR4对肝硬化合并急性肾损伤的影响

TLR4的表达部位主要在机体免疫细胞以及肾实质细胞内，其是对内毒素脂多糖应答进行介导的主要受体，在激活TLR4后，可增加炎症介质释放，并促使白细胞出现迁移浸润，将固有免疫及获得性免疫予以激活，在炎症反应中发挥作用，由此使机体肾脏组织受到损伤。有研究报道称，肝硬化发生后，患者体内肝组织中的门管区肝细胞以及胆管上皮细胞存在的TLR4的表达提高[11]。有研究人员采用内毒素脂多糖来建立羊肾损伤的模型，在采用内毒素脂多糖注射后，动物模型的尿量与肌酐清除率降低，为其采用内毒素脂多糖抑制剂注射后，动物模型的尿量以及肌酐清除率明显提高，表明内毒素脂多糖抑制剂可将内毒素脂多糖引发的肾脏损伤减轻，可能和阻断TLR4信号途径有关，但对于其具体的作用机制，还需要进一步开展分析[12]。有学者为成年雄性SD大鼠开展胆道结扎处理，使其成为肝硬化并发急性肾损伤大鼠模型，结果显示，相较于单纯胆道结扎组，采用内毒素脂多糖的肝硬化组具备更高的近端肾小管TLR4蛋白表达，血肌酐水平明显提高[13]。采用诺氟沙星预防性应用后，TLR4蛋白表达减轻，表明肝硬化大鼠出现肠道细菌易位后，其更容易发生肾功能损伤，当肾功能受到损伤后，近端肾小管的TLR4表达提升[14]。有研究选取肝硬化患者70例，结果发现肾功能不全患者共15例，当患者机体存在肾损伤且合并感染症状时，尿液内的TLR4水平明显升高，通过实施肾组织活检，结果发现肾小管内存在的TLR4水平明显升高，尿液内的TLR4和血肌酐水平升高存在明显相关性，表明在肝硬化患者发生急性肾损伤的过程中，TLR4发挥着重要的作用[15]。

1.3 IL-17A对肝硬化合并急性肾损伤的影响

IL-17A是由T淋巴细胞内CD4+T细胞亚群产生的炎性因子，其在机体炎症反应以及自身免疫性疾病中发挥重要作用。肠道Paneth细胞可对IL-17A进行合成与释放，IL-17A可与TNF-α产生协同功效，增加致炎作用，使机体炎症反应加重，并增加肾功能受到的损伤。有研究报道称，当肠组织受到损伤后，会促使Paneth细胞凋亡，对IL-17A进行释放，使细菌易位情况加重，并使多脏器功能受到的损伤变得更为严重[16]。有研究称，相较于单纯肠损伤组，应用IL-17A中和抗体或IL-17A缺乏组的肝脏以及肾功能损伤更为轻微，当肠组织受到损伤后，出现的IL-17A会影响肝脏与肾脏的损伤程度[17]。除此之外，有研究发现，当肝脏发生缺血或出现再灌注后，当肾功能出现损伤后，肠Paneth细胞的IL-17A分泌明显增加，采用IL-17A中和抗体后再采用肿瘤坏死因子注射，小鼠的病死率低于单纯采用肿瘤坏死因子注射组[18]。在将小鼠的IL-17A受体基因敲除后，采用10μg肿瘤坏死因子注射，相较于未敲除IL-17A受体基因的小鼠，基因敲除组具备更高的存活率，表明将小鼠的IL-17A基因敲除后，其不容易受到肿瘤坏死因子诱导而发生炎症反应，可使肾脏受到的损伤减轻，提示在肝硬化并发急性肾损伤的过程中，IL-17A在病理生理机制方面具备着重要作用[19]。

2 腹内高压对肝硬化合并急性肾损伤的影响

当肝硬化患者的疾病处于失代偿期时，其发生腹水的风险大，腹水的出现会提高腹腔内压力，减少机体肾血流量，提高肾静脉压以及血管阻力，从而损伤肾小球与肾小管的功能，甚至可导致患者发生少尿、氮质血症与多脏器功能损伤[20]。有研究报道称，在肝硬化合并急性肾损伤的患者群体中，腹腔内高压的出现可能是受到体内静脉淤血引发的肾小球滤过率降低的影响[21]。有研究选取肝硬化腹水合并急性肾损伤的患者，为其开展积极针对性治疗，结果显示在实施穿刺放腹水以及白蛋白替代治疗后，患者机体腹内压由治疗前的（21.60±2.50）mmHg降低至（13.50±1.80）mmHg，同时患者的动脉阻力指数降低，尿量与肌酐清除率明显升高。通过分析可知，患者机体肾功能受到的损伤可能和肝硬化腹水导致的腹内压提高存在关联[22]。有资料发现，在为肝硬化腹水患者实施穿刺治疗后，其机体血清肌酐水平明显降低，且24 h肌酐清除率提高，患者机体肾功能受到的损伤得以减轻[23]。上述研究报道均表明在肝硬化并发急性肾损伤过程中，腹腔内高压属于重要的影响因素。

3 胆红素与胆汁酸对肝硬化合并急性肾损伤的影响

肝硬化发生后，患者自身机体的肝细胞受到损伤，导致其对于胆红素的摄取、结合及排泄均出现障碍，由此增加患者机体血清胆红素与胆汁酸浓度，使肾小管管腔内的胆红素蓄积增加，促使肾小管上皮细胞发生变性坏死[24]。有研究报道称，小鼠在接受胆管结扎术治疗后第5天，尿中胆汁酸水平会呈现峰值状态，小鼠的尿流速率提高，尿渗透压以及尿钠排泄率降低，肾小管上皮细胞发生脱落的情况，损伤近曲小管的完整性，导致肾小管发生坏死[25]。学者通过研究发现，对胆汁淤积引发肾损伤的动物模型实施胆管结扎处理，术后2个月，动物模型的肾脏体积显著缩小，且血清尿胆素水平明显升高，肾小管发生阻塞与扩张的情况，血清胆汁酸水平的提高受到肾小管上皮细胞损伤的影响，表明胆汁淤积是引发肝硬化患者发生肾小管上皮细胞损伤的主要因素[26]。有研究，通过分析88例黄疸患者的临床资料，结果显示肝肾综合征的发生率为30%，其中肾小管胆汁管型的占比达到85%，胆汁管型患者的胆红素以及结合胆红素水平均较高，因此其认为，胆红素与胆汁酸水平过高可能是引发肝硬化患者并发急性肾损伤的重要因素[27]。

4 相对肾上腺功能不全对肝硬化合并急性肾损伤的影响

当肝硬化患者的病情发展到较为严重程度时，其容易出现肾上腺皮质功能不全的情况。近年来，有研究学者提出“肝-肾上腺综合征”概念，在终末期肝硬化患者中，肾上腺皮质功能不全的发生率为10%左右，肾上腺皮质功能不全会影响肝功能损伤程度，从而使肝脏具备的合成、代谢与储备功能均受到明显影响[28]。有资料显示，肾上腺皮质功能异常表明肝硬化病情预后不良，会增加患者的病死率[29]。目前研究报道中，对于肝硬化肾上腺皮质功能不全发生的机制，尚无统一定论。大多数学者认为，肾上腺皮质功能的降低主要是由于肝硬化发生后，kupffer细胞具备的活性降低，门体分流，从而提高内毒素与炎症介质水平，进而导致肾上腺激素合成受到影响，肝脏无法合成足够的胆固醇，肝硬化的出现引发循环障碍使肾上腺血流呈现为低灌注，从而使肾上腺皮质具备的功能受到影响[30]。

相对肾上腺功能不全发生后会提高机体血皮质醇水平，从而导致其无法与机体应激需求相满足，引发“相对不足”，其可能是使肝硬化患者发生急性肾损伤的重要原因，同时受到循环功能障碍、血浆肾素活性、动脉压降低、去甲肾上腺素水平仪细菌炎症感染的影响，认为相对肾上腺皮质功能不全，或许是导致肝硬化患者发生急性肾损伤的重要发病机制。当肝硬化发展到终末期，患者容易出现多种并发症，当患者的心脏结构与功能发生异常，则可能发生肝硬化性心肌病。有研究认为，体内糖皮质激素水平降低，会对心肌细胞表面具备的β肾上腺素能受体数量产生影响，使心脏出现纤维化，并对心脏具备的收缩功能产生影响，降低心脏循环功能，这可能是导致肝硬化患者发生急性肾损伤的相关因素[31]。有研究选取非危重失代偿肝硬化患者286例，其中肾上腺功能不全发生率为26%，肾上腺功能不全患者的血尿素氮、去甲肾上腺素及血浆肾素活性升高，而平均动脉压降低。通过开展3个月时间随访，结果显示相较于具备正常肾上腺功能的患者，肾上腺功能异常的患者具备更高的感染率、严重脓毒症与病死率，表明在肝硬化患者并发急性肾损伤的过程中，相对肾上腺功能不全属于重要的致病因素[32]。

5 小结

在肝硬化并发急性肾损伤的过程中，非血管舒张机制属于重要的发病机制，其涉及复杂的因素，包括炎症因子、腹内高压、胆红素与胆汁酸、相对肾上腺功能不全等，通过了解肝硬化并发急性肾损伤的发病机制，对肝硬化并发急性肾损伤的预防、早期识别以及处理均具有重要的意义，可使肝硬化并发急性肾损伤患者获取肝移植的可能性提高，降低患者的病死率。