影像组学在心脏CT 成像中的研究进展

陈谦 张龙江 殷信道*

冠状动脉CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）作为一种无创的检查手段可显示冠状动脉狭窄程度、斑块形态，目前广泛用于冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）的筛查、风险分层、监测治疗反应及预后评价[1-2]。在临床实践中，CCTA 影像主要依赖于医生的经验，通过视觉评估影像上组织的结构和功能，而主观评估方法常忽略了大量有用的诊断信息。近些年发展起来的影像组学方法可以从影像中挖掘大量人眼看不见的特征，能够描述病灶异质性及空间的复杂性，通过与机器学习等分析建模方法相结合，从而辅助临床决策[3-4]。目前，影像组学已广泛用于肿瘤研究，在心脏CT 领域研究相对较少。本文旨在对心脏CT 影像组学的分析流程、发展现状、面临的机遇及挑战进行综述。

1 影像组学流程

影像组学的分析流程包括以下5 个步骤：①影像采集和预处理：不同CT 扫描设备及病人推荐采用相同扫描方案和预处理方法，以确保研究的准确性及可重复性。影像预处理的目的是为了减少设备厂商、参数等因素对影像数据的影响，确保观察到的影像亮度和对比度能真正反映组织特征的差异。预处理步骤包括灰度归一化、不均匀性校正、体素离散化等[5]。②兴趣区（region of interest，ROI）分割：分割方法包括手动分割、半自动分割及全自动分割。分割软件可以使用厂家独立开发的专用软件，

或者使用开源软件包（如Pyradiomics）。③特征提取：是影像组学的核心流程。影像组学特征主要包括形状学特征、一阶特征、二阶（纹理）特征及高阶的统计特征。④特征筛选：目的是减少冗余的影像组学特征，从而减少模型的过度拟合。常用的特征筛选方法包括最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归模型、最大相关最小冗余法、主成分分析法等。⑤模型构建与验证：经过筛选的影像组学特征可采用机器学习方法建立与临床相关的预测模型。常用的机器学习建模方法包括监督机器学习方法（如随机森林、贝叶斯模型和支持向量机）、无监督机器学习方法（如聚类分析）和更高级的深度学习方法。模型构建完成后需要进行内部数据集测试，建议在外部和前瞻性数据中验证模型的性能。

2 影像组学在心脏CT 成像中的应用

2.1 冠状动脉斑块 冠状动脉斑块破裂是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）的主要原因，早期识别容易破裂的易损斑块可减少未来主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）的发生[6-7]。CCTA 影像上易损斑块的特征包括正向重构、低密度斑块、餐巾环征及点状钙化，这些易损斑块特征与未来的MACE 密切相关[8-10]。但是，传统CCTA 识别易损斑块的特征依赖观察者的主观经验，可重复性及观察者间一致性一般[2,8]；而基于CT 的影像组学方法可能改进对易损斑块的识别。Kolossváry 等[11]首次比较了CT 影像组学特征与传统斑块特征判断是否存在餐巾环征斑块的性能，结果显示传统斑块特征无法有效识别餐巾环征，而多个影像组学特征在餐巾环征斑块组和无餐巾环征斑块组之间的差异有统计学意义，其中小面积区域增强值特征诊断餐巾环征具有最高的诊断性能，受试者操作特征曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.918，提示影像组学特征在识别易损斑块方面有更好的潜力。Kolossváry 等[12]进一步分析了22 例冠心病病人的44 个斑块，所有病人均行血管内超声（intravascular ultrasound,IVUS）、光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）、氟化钠正电子发射体层成像（sodium fluoride positron emission tomography，Na18F-PET） 及 CCTA 检查，以IVUS、OCT、PET 作为诊断易损斑块的金标准，结果显示CCTA 提取的最佳影像组学特征诊断的AUC较传统斑块特征高（均P<0.001），提示CT 影像组学特征诊断易损斑块更有优势。此外，基于CT 影像组学的机器学习模型识别易损斑块优于传统易损斑块分析模型。Kolossváry 等[13]获取了 7 例 CAD 病人的心脏标本并分析其CCTA 影像组学特征，将冠状动脉斑块的CCTA 横断面影像与病理结果进行对照分析，结果显示在识别病理上的高级别动脉粥样硬化病变方面，基于CCTA 影像组学的机器学习模型优于传统CCTA 视觉评估及基于直方图测量的模型。Chen 等[14]比较了影像组学模型、传统CT 易损斑块模型及冠状动脉周围脂肪模型对易损斑块的诊断价值，从33 例冠心病病人共43 个斑块的CCTA 影像中提取了1 691 个影像组学特征，以OCT 上薄纤维帽斑块为易损斑块金标准，结果发现CT 影像组学模型诊断的AUC 为0.952，显著高于传统CT 易损斑块模型及冠状动脉周围脂肪模型的AUC（AUC 分别为 0.621、0.52）。这些研究证实了 CT影像组学在易损斑块研究中的可行性，然而目前研究还处于探索阶段，未来需进一步验证易损斑块的CT 影像组学特征对CAD 病人临床结局的预测价值。

通过心脏CT 平扫获得的传统钙化积分（Agatston 钙化积分）能够独立于传统心血管风险因素，预测未来的MACE。传统钙化积分计算方法依据冠状动脉钙化的CT 值及体积，忽略了钙化内部的像素间复杂的空间关系; 而钙化的影像组学特征包含形态、强度、纹理等大量定量特征，可能增加传统钙化积分对未来临床事件的预测价值。最近，Eslami 等[15]分析了 Framingham 心脏研究中 624 名社区健康人的心脏CT 平扫影像，通过提取心脏CT影像上钙化的影像组学特征，并联合机器学习方法建立了影像组学评分系统，结果显示该评分系统是未来临床复合事件的独立预测因子,风险比为2.2，提示CT 钙化影像组学模型可能成为预测社区人群未来临床结局新的影像标志物，未来需要在其他队列中进一步验证该模型的可靠性。

动脉粥样硬化相关的心血管风险因素与临床不良心血管事件密切相关。有研究[16-17]发现，传统心血管风险因素（如高脂血症）及非传统心血管危险因素[如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和吸食可卡因]可通过不同的病理生理学途径影响斑块的发生、进展。如果能更好地理解各种风险因素对斑块的影响可能有助于改善个性化治疗方案，实现精准医疗。目前传统CCTA 单纯依靠斑块的形态学表现尚无法区分不同风险因素所致的CAD 亚型。Kolossváry 等[18]使用 CT 影像组学方法纵向研究了传统风险因素、可卡因使用和HIV 感染对斑块的影响，发现基于影像组学能够对斑块进行精确分型，由此区分不同心血管风险因素对斑块形态学变化产生的影响。该研究提示影像组学可用于监测冠状动脉粥样硬化的发生和进展，识别CAD 进展的潜在机制，今后可能为分子水平上CAD 分型提供临床依据。

2.2 冠状动脉周围脂肪 冠状动脉周围脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）是指围绕冠状动脉并与其外膜紧密相邻的脂肪组织。PCAT 炎症被认为在冠状动脉粥样硬化斑块的发生、进展和破裂中起着关键作用[19]。临床常用血液生物学指标（如高敏C 反应蛋白）诊断PCAT 炎症，但特异性较差；而PET 检查价格昂贵，限制了其广泛应用[20]。目前尚无可靠的生物及影像标志物来识别PCAT 炎症。

最近有研究[21]发现采用CCTA 测量PCAT 的平均密度能够表征其炎症负荷，从而提出一种新的影像标志物，即血管周围脂肪密度指数（fat attenuation index，FAI）。FAI 已被证实在识别高危斑块、监测治疗疗效、预测斑块进展及未来的MACE 方面具有潜在应用价值[22-24]。然而，血管周围脂肪发生炎症的过程不仅是炎症负荷发生变化，同时会伴随脂肪组织的纤维化和微血管重塑[25]。识别PCAT 结构的改变可能为诊断和治疗动脉粥样硬化提供额外的预测价值。近年，Oikonomou 等[26]研究了167 例进行心脏外科手术病人的切口部位脂肪组织标本，分析标本中与炎症、纤维化和微血管重塑相关的基因表达情况，并与基于CCTA 的影像组学特征相关联，发现影像组学特征有助于增加对临床风险因素及FAI预测纤维化、微血管重塑的价值，提示影像组学特征可用于表征PCAT 炎症的结构改变。该研究进一步分析了101 例5 年内发生MACE 的CAD 病人和101 例健康对照者PCAT 的影像组学特征，通过机器学习方法构建脂肪影像组学特征（fat radiomic profile，FRP）模型，并在 SCOT-HEART 研究的队列中验证了FRP 模型在CAD 病人中预后价值，结果显示FRP 模型能够显著提高传统风险因素（包括临床风险因素、钙化积分、冠状动脉狭窄程度、易损斑块特征）对未来MACE 的预测能力。Lin 等[27]比较了60 例急性心肌梗死病人与60 例稳定性或无CAD病人的PCAT 影像组学特征，发现纹理和几何结构参数是区分病人是否存在急性心肌梗死最重要的影像组学参数，且纳入影像组学的预测模型优于仅包含临床特征（风险因素、血脂、高敏C 反应蛋白）及FAI 的模型。此外，该研究在6 个月时对病人进行了CCTA 随访，发现与FAI 显著下降不同，PCAT的影像组学特征在随访时未发生明显改变，提示PCAT 影像组学特征反映的PCAT 结构变化不随时间与治疗发生改变。这些研究表明FRP 与FAI 可以在不同阶段反映病人的残余心血管风险，而联合PCAT 多种新的影像标志物（FRP 及FAI）在未来可能为CAD 病人提供更好的危险分层。

2.3 心肌组织 心脏CT 成像由于信噪比低，依靠肉眼常常难以区分心肌组织内部密度及结构的改变。近年开发的心肌灌注成像、能谱成像等技术需要高端CT 机型，病人需接受额外的扫描辐射及对比剂[28]，因此应用受到限制。基于CT 的影像组学可识别大量人眼无法看到的组学特征，为拓宽心肌CT成像的临床应用提供了可能。Antunes 等[29]首次将心脏CT 纹理分析方法用于7 例心肌炎病人，发现纹理分析中的能量特征在区分正常和瘢痕心肌组织具有最高的准确度（94%）。Mannil 等[30]对 57 例心肌梗死病人和30 例健康对照者的心脏CT 平扫影像进行纹理分析，结果显示纹理分析方法诊断心肌梗死病人的AUC 为0.78，而阅片者无法识别心肌梗死的病例，提示CT 纹理分析能区分发生血流动力学改变的心肌组织。Mannil 等[31]进一步比较了人工与纹理分析方法在不同重建算法的CCTA 影像上诊断慢性心肌梗死的可重复性，相较于人工主观视觉评估，纹理分析表现出更高的诊断效能（AUC 为0.94~0.95）及可重复性。Shu 等[32]以单光子发射体层成像（SPECT）表现作为诊断慢性心肌缺血的参考标准，采用机器学习方法纳入心肌CT 影像组学特征及临床风险因素并绘制列线图，分析比较了列线图与影像组学、血管狭窄程度对心肌慢性缺血的诊断性能，结果显示列线图诊断准确度（0.824）显著高于影像组学（0.736）及血管狭窄程度（0.708）。由此可见，基于CT 的影像组学可作为一种新的影像标志物检测心肌缺血。

CT 影像组学除了可以识别心肌缺血，还可用于结构性心脏病的诊断与评估。Kay 等[33]研究了基于心脏CT 平扫影像的影像组学对高危左心室肥厚病人的诊断性能，设计了自动分割左心室、提取影像组学特征的流程，结果显示多种结合影像组学特征的预测模型能够诊断高危左心室肥厚（AUC 为0.73~0.76）。Esposito 等[34]在 CT 延迟增强影像上提取心肌纹理特征用于鉴别不同原因导致的复发性室性心动过速病人，发现多个心肌纹理特征与左心室功能、细胞外容积相关，提示心肌纹理特征可识别心肌的微结构改变，进而可用于表征不同原因的心肌疾病。肥厚性心肌病的心肌纤维化程度与临床预后密切相关，Qin 等[35]以心脏MR 延迟强化影像表现作为参考标准，提取CCTA 影像上各节段影像组学特征并建模，发现影像组学模型能够较传统临床特征模型及心电图能更好地诊断肥厚性心肌病病人的心肌纤维化。虽然目前心肌CT 影像组学的研究取得进展，但尚未在大型队列中得到验证，因此需要更多数据来确定其诊断及预测价值。

2.4 心脏占位 心脏占位的鉴别诊断对于制定合适的治疗策略至关重要。然而很多心脏占位的CT影像表现相似，常不能够准确诊断。左心耳在CCTA影像上可出现因血流瘀滞导致的假性充盈缺损，有时需要行多期相CT 扫描与血栓相鉴别，而这将增加病人接受的辐射剂量[36]。Chun 等[37]采用基于早期CCTA 影像提取的影像组学特征区分左心耳血栓和血流瘀滞，结果显示影像组学特征有助于诊断左心耳血栓（AUC 为0.78），提示CT 影像组学可以通过单期CCTA 影像区分左心耳血栓和血流瘀滞，能够避免多期相扫描带来的额外的电离辐射。心脏瓣膜修补术后引起瓣膜假体梗阻的原因究竟是血管翳，还是赘生物或血栓，这对于临床治疗决策是十分关键的。Nam 等[38]回顾性分析了34 例心脏瓣膜修补术后病人的39 个瓣膜周围肿块，发现CT 影像组学评分在血管翳组明显高于非血管翳组，且影像组学评分可进一步提高视觉评估区分血管翳、赘生物或血栓的能力，提示影像组学能够避免视觉评估的主观性，提高诊断血管翳的准确性。然而，目前CT 影像组学用于心脏占位的研究较少，且集中在肿块样病变的鉴别诊断，未来需要进一步探究其价值。

3 机遇与挑战

目前心脏CT 影像组学存在的挑战包括：①影像组学特征对技术因素敏感。需要建立扫描协议及数据重建方法的标准，减少因不同厂家硬件、扫描协议和重建算法之间的差异造成影像组学特征的差异。此外，需要进一步研究技术因素对影像组学特征的影响程度，以确定未来在临床实践中应用效果满意的组学特征。②影像分割差异。这是影像组学可重复性分析的又一挑战，尤其对于体积较小或边界不清的ROI（如低密度斑块）。有研究[39]分析了不同经验阅片者分割斑块获取的影像组学特征，结果显示大多数由专家分割获取的影像组学特征具有良好的可重复性，而非专家分割结果则存在较大差异。未来需要开发鲁棒性好、省时省力、植入医生工作站的全自动或半自动化影像分割软件，否则影像组学只能成为研究工具。③心脏CT 影像组学的生物学意义尚需进一步探索。目前研究中所涉及的影像组学特征大部分都是预先人为定义的特征，这些特征潜在的病理生理学意义需要在分子水平进一步探究。④相较于大量的影像组学特征，目前多数影像组学研究样本量少，且多为横断面研究，未来需要大样本量的前瞻性队列及外部数据来验证影像组学模型的准确性。

尽管存在诸多挑战，但影像组学在心脏CT 领域的广泛应用仍然值得期待。其未来可应用方向包括：①冠状动脉斑块，影像组学提供了斑块大量高维度定量的影像特征，未来需要进一步探索斑块不同亚型的组学特征，并研究这些特征能否预测未来临床事件，指导临床治疗方式，进而改善病人预后。②PCAT，目前PCAT 影像特征从CCTA 影像提取，未来能否在心脏CT 平扫或胸部CT 平扫影像进行自动化分割、提取影像特征，从而将PCAT 的影像标志物应用于普通社区人群的体检，评估该人群未来心血管病风险。③心肌组织，需要与心脏MRI、SPECT 及PET 等已经建立的心肌影像评估工具对照，进一步探索不同心肌疾病的CT 影像组学特征，从而使CCTA 扫描成为一站式评估冠状动脉及心脏结构的技术手段。④心脏占位，影像组学在肿瘤及肿瘤样病变的诊断与鉴别诊断、病理分级、临床预后等方面已得到广泛应用，但在心脏肿瘤领域的应用尚需要进一步研究。

总之，心脏CT 影像组学已经展现了潜在的应用价值，有望克服人眼判读影像的局限性，辅助临床医生进行疾病诊断、制定个体化治疗方法、监测疗效及评估预后。尽管目前影像组学存在一定不足，但随着机器学习、深度学习等AI 技术的进一步快速发展，心脏CT 影像组学将会有更广阔的发展前景。