奥玛珠单抗在支气管哮喘中的应用现状

吴雪 张彩苹

山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科,太原030001

支气管哮喘(哮喘)是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为主要特征的异质性疾病,其气流受限具有可逆性,病程延长可导致气道重塑,临床表现为喘息、咳嗽、胸闷等,常在夜间、凌晨发作及加重[1-2],对于中重度哮喘患者而言,国内外哮喘防治指南推荐的治疗方法主要为吸入性糖皮质激素+长效β2受体激动剂加减症状控制性药物(如白三烯调节剂、茶碱等),必要时可口服或静脉使用糖皮质激素,过敏性哮喘患者可联合免疫疗法[3-5],但仍有5%～10%的患者临床控制不满意,这部分患者往往用药依从性差,且自行滥用糖皮质激素、出现糖皮质激素依赖、糖皮质激素停药反应和反跳现象等屡见不鲜,而长期糖皮质激素治疗导致的感染、代谢紊乱、骨质疏松、影响少儿生长发育等不良事件也给临床工作带来了极大的挑战[6]。目前关于哮喘的发病机制尚未完全阐明,气道免疫-炎症机制认为,哮喘与Th2型炎症相关,其中IgE介导的变态反应起到了重要作用[2,7]。有研究表明参与Th2型炎症过程的哮喘靶向治疗药物的研发使得“难治性哮喘”这一现象大为减少,例如奥玛珠单抗、美泊利单抗、贝那珠单抗等靶向药已在部分国家和地区应用于临床,仅奥玛珠单抗于2018年在中国应用于临床,基于此,本文主要对奥玛珠单抗在哮喘中的应用现状进行综述。

1 奥玛珠单抗在哮喘中的应用

1.1 奥玛珠单抗的作用机制 奥玛珠单抗是哮喘的第一个靶向治疗药物,它是一种人源化重组鼠单克隆抗Ig E抗体,相对分子质量约为150 000,由两条氨基酸残基重链和两条轻链组成,可以选择性地与血清游离IgE结合,形成奥玛珠单抗:IgE三聚体免疫复合物,能有效降低游离Ig E浓度并诱导循环嗜碱粒细胞和浆细胞样树突状细胞表面的高亲和力IgE受体表达降低,继而阻断IgE及其受体之间的相互作用,且研究表明其降低游离IgE浓度的能力具有剂量依赖性,因此,奥玛珠单抗抑制所有IgE依赖性细胞事件:肥大细胞脱颗粒、与嗜碱粒细胞表面高亲和力IgE受体结合表达、促进T细胞进行抗原递呈、活化嗜酸粒细胞、合成IgE、气道上皮细胞释放细胞因子、气道平滑肌细胞产生细胞外基质蛋白等,进而显著抑制与哮喘相关的炎症级联反应过程,同时有学者研究发现奥玛珠单抗还可以通过减少气道网状基底膜增厚来减轻哮喘患者气道重塑[8-11]。由于其对IgE的靶向抑制作用,近年来奥玛珠单抗被越来越多地应用在哮喘的治疗中。

1.2 奥玛珠单抗的适用人群 在中国,《支气管哮喘防治指南(2016年版)》推荐将奥玛珠单抗用于第Ⅳ级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘患者[5]。国际上,ERS/ATS 2019也建议将奥玛珠单抗作为症状控制不佳的中重度难治性哮喘患者的附加治疗,且2019年全球哮喘防治倡议(Global INitiative for Asthma,GINA)认为符合以下条件的患者可能获益更大:(1)长期对空气变应原过敏、皮肤点刺或特异性IgE阳性;(2)基线血嗜酸粒细胞计数≥260个/μl、呼 出 气 一 氧 化 氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)≥20 ppb;(3)年龄≥6岁;(4)过去1年内哮喘急性发作频率大于临床控制目标[3-4]。上述3版指南均将过敏性哮喘患者作为奥玛珠单抗的主要适用对象,筛选时人群特征也都涉及了以上4项指标,但在量化范围方面略有差异。奥玛珠单抗的官方说明书还限定了适用对象基线血清总IgE水平应在30～1 500 U/ml(0.03～1.5 U/L),体质量应小于150 kg[12]。目前国内在临床和研究中主要将GINA指南和药物说明书相结合来筛选适用患者,并发现疗效显著,但并非所有符合上述条件的过敏性哮喘患者使用奥玛珠单抗后都获益。Bousquet等[13]报道了44例过敏性哮喘患者在使用奥玛珠单抗治疗36周后仍无应答。此外,有研究者证明奥玛珠单抗对部分非过敏性哮喘患者病情的改善也有帮助[14-16]。

研究还发现某些生物标志物可能对筛选适用人群有帮助。Suzukawa等[17]在应用奥玛珠单抗的中重度哮喘患者中监测了30项血清炎性标志物,发现对该药应答良好的患者的基线血清CXCL10和IL-12的水平较高,但该研究样本含量较小(n=31),结论是否能应用于临床还需扩大样本量进行研究。

2 奥玛珠单抗的用法

目前众多学者尚未发现奥玛珠单抗在不同年龄、性别和种族中有疗效差异。干粉制剂和液体预填充制剂安全性一致[18]。根据患者基线时血清总IgE水平和体质量参照奥玛珠单抗给药剂量频率表,每2周或每4周皮下注射1次,用药疗程目前尚无定论。临床试验表明,奥玛珠单抗在至少使用12～16周后才能显示出有效性[19],而Sorkness等[20]在研究中则发现在用药前30 d内即可减轻患者哮喘症状和急性发作频率,这比之前的报道都要早,但GINA 2019仍然建议至少治疗16周后再评估疗效。该团队还发现在6～20岁人群中每2周给药比每4周更能减少哮喘急性发作频率与吸入性糖皮质激素使用剂量。

3 奥玛珠单抗的疗效评估

国内外临床研中常常通过对比哮喘患者使用奥玛珠单抗前后的临床症状控制情况、哮喘常规治疗药物使用情况、肺功能、自我感觉、实验室检查等来评估药物疗效,多项研究结果显示该药疗效令人欣慰。

3.1 哮喘急性发作频率、糖皮质激素用量 奥玛珠单抗可以有效降低患者哮喘急性发作频率,减少糖皮质激素用量。Busse等[21]应用奥玛珠单抗在难治性哮喘患者中开展了随机对照研究,这些患者初始使用奥玛珠单抗时并不立即停用糖皮质激素,而是将前16周作为糖皮质激素剂量稳定期,观察发现:在此期间,奥玛珠单抗组不仅发生哮喘急性发作的人数比安慰剂组少,而且发作频率也显著降低,在随后为期12周的激素减量期,这种改善效果仍然存在,研究结束时,奥玛珠单抗组停用糖皮质激素的患者比例更大,糖皮质激素剂量的减少率也明显高于安慰剂组。与其他临床研究的结果相似[22-23]。

3.2 肺功能变化 肺功能评估常用的指标有第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)、FEV1%pred、最大呼气流速等。目前已发表的临床研究对奥玛珠单抗组用药前后肺功能变化的报道存在明显差异。部分研究发现,随着用药时间的延长,患者肺功能检测比基线时有所提高,有些研究中FEV1%pred改善幅度可高达50%,而FEV1的变化则呈现出两种趋势:一是较基线时有改善,二是变化不明显[24-26],但尚未发现用药后肺功能减退的报道。分析FEV1变化不明显的原因可能是:对哮喘病程较长的患者来说,其可能已经发生了不可逆的气道重塑,奥玛珠单抗可抑制气道重塑但不能逆转已经形成的气道重塑,所以在哮喘早期即用药可能效果更佳。另外,在这些研究中多使用均数来统计患者病程长短,因此,并未说明不同病程的哮喘患者肺功能变化情况如何,仍需进一步研究。

3.3 患者自我感觉明显改善 通常使用哮喘生活质量调查问卷(asthma quality of life questionnaire,AQLQ)、哮喘控制测试(asthma control test,ACT)等量表来评估患者使用奥玛珠单抗治疗后临床症状控制情况及自我感觉。研究表明,经奥玛珠单抗治疗后患者AQLQ、ACT评分也较基线时明显改善。一项纳入了42项研究的荟萃分析[24]显示,使用奥玛珠单抗的患者从16周到1年的疗程中,AQLQ评分的4个方面:哮喘症状、活动受限、环境刺激和情绪等均有改善,可高达55%,ACT评分也显示,从短期(5～9个月)到相对长期(23～32个月)的时间里,其较平均基线水平持续提高约30%。

3.4 哮喘相关实验室指标 奥玛珠单抗治疗期间,患者外周血嗜酸粒细胞计数与FeNO水平也逐渐降低,而病程中该指标升高则常常与哮喘病情加重相关[23-24],需要引起临床医师的注意。

需要指出的是,虽然临床上参考血清IgE水平来筛选奥玛珠单抗的适用人群并确定给药剂量,研究也表明血清游离IgE水平随着给药次数的增加而逐渐降低,但是研究人员发现用药期间游离IgE水平与治疗后肺功能、FeNO、哮喘临床症状控制等的变化并无统计学相关性,并且临床上,在实验室检测所用试剂盒也较难区分血清游离型Ig E和结合型IgE,因此并未将血清IgE水平纳入用药后疗效评估指标[27]。

4 奥玛珠单抗的安全性

4.1 常见的不良反应 最常见的不良反应多表现在注射部位,有疼痛、肿胀、红斑、瘙痒等;已经报道的可能危及生命的过敏反应有支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹、咽喉或舌血管水肿等,需要警惕并积极处理;其他不良反应有发热、头痛、皮肤潮红、恶心、腹泻、光过敏、乏力、感觉异常、手臂水肿等;罕见不良反应有蠕虫感染等[18]。有研究在患有哮喘和其他过敏性疾病的≥12岁人群中用药后曾观察到过恶性肿瘤事件(20/4 127)[12]。

4.2 深静脉血栓事件 有学者报道了一例成年男子接受皮下注射奥玛珠单抗治疗哮喘15个月后出现肺栓塞和下肢静脉血栓的案例,排除其他可能因素后,其认为奥玛珠单抗可能是引起静脉血栓栓塞的诱因[28]。与此相关的一项EXCELS研究观察了奥玛珠单抗与心血管、脑血管事件的关联,研究显示奥玛珠单抗组较对照组发生深静脉血栓的风险增加[29],而来自25个随机对照试验和2个奥玛珠单抗延伸研究的心血管事件汇总分析的结果则显示,并没有发现奥玛珠单抗组和安慰剂组之间的深静脉血栓发生率有任何差异[30]。奥玛珠单抗的长期安全性仍然值得关注。

4.3 妊娠期用药 目前关于奥玛珠单抗在妊娠人群中应用的随机对照研究极少,多为个案报道或观察性研究。日本学者报道了3例妇女用药期间怀孕并分娩健康婴儿的案例[31-32]。Namazy等[33]在250例妊娠妇女中进行了前瞻性观察性研究,评估了孕妇及婴儿的围产期结局(包括活产、死产、早产、低出生体质量、主要先天性异常等),并与筛选的疾病匹配组对比,并未发现使用奥玛珠单抗的孕妇有发生婴儿重大先天性异常风险的增加,即便如此,仍建议妊娠及哺乳期妇女谨慎使用奥玛珠单抗。

5 奥玛珠单抗减量或停药

根据奥玛珠单抗的作用机制,虽然其可有效阻断Ig E依赖性细胞事件,但并不能减少机体再次接触过敏原时导致的B细胞、浆细胞分泌抗原特异性IgE,因此,停用奥玛珠单抗后血清IgE的数量和浓度仍可再次升高引发后续炎性级联反应,哮喘症状再次发作,Slavin等[10]的研究证实了这一可能。该研究发现,在治疗不到1年后停用奥玛珠单抗会导致数月内病情恢复到治疗前的状态。而Nopp等[34]的研究则表明大多数已使用奥玛珠单抗约6年的成年哮喘患者,在停药3年后病情仍有改善或保持不变。因此,明确奥玛珠单抗治疗哮喘的安全给药疗程至关重要,遗憾的是,目前相关研究报道甚少,临床上仍由经治医师根据经验来决定。

关于哮喘症状改善后患者奥玛珠单抗减量策略的研究报道也较少。Domingo等[35]在35例重度过敏性哮喘患者中开展了相关研究,认为口服糖皮质激素超过1年的GINAⅤ级患者中有1/3可以在开始奥玛珠单抗治疗2～4年内逐渐安全撤药,其撤药策略值得参考:哮喘患者使用奥玛珠单抗治疗至少1年半后口服糖皮质激素减至最小耐受剂量,同时要求肺功能大于等于奥玛珠单抗治疗前水平,此时先将奥玛珠单抗剂量减少一半,6个月后若临床症状稳定,则再次减半;减量后需要反复加用口服糖皮质激素和/或肺活量检查恶化超过10%,则将剂量加至之前的水平,直至稳定。虽然该研究样本量少,但仍为临床上探索奥玛珠单抗给药疗程和减量策略提供了思路。

6 奥玛珠单抗联合变应原特异性免疫疗法

多项研究报道了奥玛珠单抗联合变应原特异性免疫疗法在治疗牛奶、花粉、尘螨等过敏反应中的疗效,比单用免疫疗法的脱敏效果更显著[36]。哮喘中以过敏性哮喘表型为多,故推荐在有明确过敏原的中重度哮喘患者中早期、持续使用奥马珠单抗联合变应原特异性免疫疗法,靶向治疗联合病因治疗可能疗效更佳。

7 小结

哮喘的全球患病率逐年上升,中重度哮喘更是给患者、家庭和社会带来了沉重负担,奥玛珠单抗主要用于GINAⅣ～Ⅴ级的中重度过敏性哮喘,可减少患者哮喘急性发作频率、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少糖皮质激素用量甚至停药,联合特异性抗原免疫疗法进行病因治疗可能疗效更显著。奥玛珠单抗在国内上市,填补了我国哮喘靶向治疗的空白,对医患双方来讲既是机遇又是挑战。未来还有许多问题亟待解决:如寻找可用于评估药物疗效的生物标志物,长期用药的安全性和疗效,妊娠、老年等特殊人群用药安全性方面还需长期随访评估,且用药疗程、症状改善后的激素及奥玛珠单抗减量策略等尚无定论,需积极探索。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突