血清肿瘤标志物在消化系统肿瘤诊断中的研究进展

沈玮忱，白 俊,

（1.西安医学院研究生院，陕西 西安 710021；2. 陕西省人民医院肿瘤内科，陕西 西安 710068）

近年来，肿瘤的发生率逐年上升，其中消化系统肿瘤尤为明显。肿瘤在生长过程中，肿瘤细胞会不断地侵害机体机能，使自身防御系统和免疫系统遭受破坏，进一步引起机体机能下降，给患者带来极大的痛苦和折磨[1]。在消化系统肿瘤中，如胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等肿瘤病症近年来呈逐步上升趋势，该类肿瘤恶化后5 年存活率不及10%，致死率达85%以上[2]。肿瘤的及早发现、及时治疗已经成为临床针对肿瘤疾病治疗的研究重点，血清肿瘤标志物对肿瘤的发生及发展具有重要意 义[3]，现就血清肿瘤标志物的类型及发展综述如下。

1 甲胎蛋白

甲胎蛋白（AFP）是白蛋白家族中的一种糖蛋白，由AFP 基因表达转录成具有591 个氨基酸组成的蛋白质，主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成[4]。AFP 在胎儿血液循环中具有较高的浓度，当胎儿出生后AFP 基因表达通路关闭，血清AFP 下降，AFP 基因表达通路关闭60 d 之后AFP 基本消失，血液中较难检出，故在成人血清中其含量极低[5]。AFP 在胎儿时期进行表达，胎儿出生后表达通路关闭，可当机体受到肿瘤细胞的侵害时，AFP 表达通路会再次被激活，表达出来的AFP 会充当胞体转运的“快递员”角色，在肿瘤细胞的增殖和凋亡中起到运输信号作用[6]。在肿瘤增殖过程中，AFP 在肿瘤基因表达的下游通路中也具有调控转录表达功能。AFP 具有很多重要的生理功能，包括运输功能、抑制免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白A（IgA）的生物活性、抑制聚羟基脂肪酸酯（PHA）所诱发的细胞分化等[7]。

AFP 基因程序表达出来的AFP 片段中，有AFP-L3、AFP-P4、AFP-P5 等片段，其中AFP-L3 为原发性肝癌细胞中高特异性片段，AFP-L3 特异性片段的高表达在临床对原发性肝癌诊断中有着指导性作用，而AFP 在肝细胞中表达路通对乙型肝炎病毒（HBV）在细胞内复制时HBV 基因所表达的X 蛋白（HBx）有阻遏作用。在HBx诱导的肝细胞恶性转化过程中,优先促进AFP 表达，AFP通过激活磷酸肌醇 -3 激酶(PI3K)/蛋白激酶-A(AKT)信号途径刺激肝细胞恶性行为分子的表达[8]。

在儿童期血清AFP 含量检测中，肝细胞癌包括肝癌、肝母细胞瘤、性腺畸胎母细胞瘤、肝炎等患儿的血清AFP水平会升高；在成人血清AFP 含量检测中，原发性肝癌患者血清AFP 水平升高，其他类型的消化系统肿瘤中包括胰腺癌、胃癌、结直肠癌等患者血清AFP 水平也会有不同程度的升高。虽然急慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者血清AFP 水平也有不同程度升高，造成血清AFP 水平升高的原因可能与肝细胞坏死和再生程度有关。一般良性肝病血清AFP 水平升高是一过性的，持续2～3 周。而对于血清AFP 水平大于400 μg/L，且持续时长在1 个月以上，则恶性肿瘤的患病概率将会很高。因此，动态观察血清AFP 水平既可鉴别良性和恶性肝病，又可早期诊断肝癌，但仅凭血清AFP 水平高低并不能完全诊断恶性肿瘤，还需联合超声检测进行诊断[9]。

2 癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，由癌化细胞内CEA 基因进行表达出来的一类糖蛋白，其在细胞质中形成后，通过细胞膜转运方式转运到细胞膜外，同时也可以作为癌化细胞的细胞膜上的结构蛋白，发挥信号传递和物质转运的作用；当CEA 被分泌到细胞外后，由于CEA 是一种可以透过血脑屏障、胎盘屏障和黏膜屏障等，故CEA 可以在血液中、淋巴液以及各种排泄物中检测到[10]。而CEA 家族中有一类跨膜蛋白：CEA 相关细胞黏附分子1（CEACAM1），也被称作CD66a、胆汁糖蛋白（BGP）或者细胞 - 细胞黏附分子（C-CAM），其可通过与其黏附的特异性受体发生相互黏附现象，在人体上皮细胞和血管内皮细胞中可大量表达CEACAM1，其具有阻止肿瘤的发展和细胞增殖的特点，同时诱导上皮细胞进行程序性凋亡，阻止T细胞活化增殖，进而抑制免疫细胞的细胞活性，发挥着延长免疫细胞凋亡过程、调节血管内皮细胞活性等生物功能。

CEA虽然不能作为某一肿瘤疾病的特异性抗原指标，但是它仍然可以在临床上作为诊断靶标之一，也是临床上现行的的重要指标之一[11]。血清CEA 水平升高常见于大肠癌和胃癌患者中，但吸烟人群、妊娠期妇女、心血管类疾病患者血清CEA 水平也会有一定的升高，所以血清CEA 水平不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值；除此之外，血清CEA 的表达水平还与其他因素有关，在癌症发展阶段中，随着癌症发展进程，越到晚期，患者血清CEA 表达水平也就越高；当肿瘤细胞开始恶化转移时，血清CEA 的表达水平也会升高；当癌变组织被抑制或被杀死后，血清中CEA 水平降低，但肿瘤细胞复发扩散时，血清CEA 的水平又会增高，故CEA 的检测需要连续随访，也可以在实施肿瘤切除后进行CEA 检测，用于监测术后恢复情况以及预后判断[12]。

3 非编码核糖核苷酸

在miRNA 和其他非编码核糖核苷酸庞大家族中，有miR-21、miR-22、miR-155、miR-34a、miR-216、miR-217、miR-30e 等诸多家族成员。miRNA 是一类由内源基因编码且长度约为22 个核苷酸的非编码单链RNA 分子，它们是基因表达转录后的调控因子，单个miRNA 可以调节多个基因的表达，单个基因的表达也可以被多个miRNA 调控[13]。经过多年的研究，miRNA 已被确认为是与正常生理和恶性肿瘤发病机制有很大的相关性，是复杂生物过程中的关键调控因子。通过深入了解miRNA 在癌症发生发展中的作用，miRNA 能成为新的癌症治疗方法中的工具和靶点。研究证实，在许多癌症病例中，miRNA失调是病因，作为肿瘤抑制因子或癌基因，miRNA 的模拟和分子靶向miRNA，即抗 -miRNA 的分子，在临床诊断与防治恶性肿瘤方面显示出希望[14]。

目前，miRNA 作为标记物在临床上被用来检测食管癌和胰腺癌。有相关研究发现，在胰腺癌患者的血液及胰液中miR-21、miR-155、miR-196a、miR-210 的水平比正常人有较高表达水平，而胰腺癌患者的血液及胰液中miR-216 和miR-217 的表达水平较正常人降低[15]。可见，miRNA 在胰腺癌患者中不同组织中拥有不同程度的表达水平，血液中miRNA 片段不同的表达水平可对胰腺癌早期诊断有指导性意义，这一发现将给临床诊断提供了一个良好的诊断方向。

非编码相关标志物（lncRNA）也同样具有早期诊断的作用，非编码相关标志物家族中的POU3F3 在食管癌诊断方面上具有很高的诊断价值，尤其是POU3F3 与鳞状上皮癌细胞抗原（SCCA）进行联合检测，对食管癌有很高的诊断率。

4 其他肿瘤标志物

当正常细胞癌变后，其细胞膜上的一部分跨膜蛋白、镶嵌蛋白或转运脂质体空间结构会发生改变，使原来的结构功能遭到破坏，改变后的空间结构发挥与原来不同的转运功能，参与肿瘤细胞增殖和凋亡过程，其包括癌抗原50（CA50）、癌抗原125（CA125）、癌抗原199（CA199）、癌抗原242（CA242）等肿瘤相关标志物[16]。

CA50 是一种具有广谱性的非特异性肿瘤标志物，其一般不会存在正常组织中，当正常细胞癌变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而变成CA50 标志 物[17]。CA50 主要用于消化系统肿瘤如胰腺癌、结直肠癌以及胃癌等的辅助诊断，其中以胰腺癌患者CA50 表达水平升高最明显。但是CA50 与CA199 有一定的交叉抗原性，故可作为辅助诊断。

CA125 是由卵巢囊腺细胞免疫并与骨髓瘤细胞进行杂交而得到的OC125 抗体所识别的抗原，属于跨膜蛋白，其发挥着转运信号和运输物质等功能；同时该糖蛋白结构也具有黏蛋白属性，形成提供抗体识别的抗原部位[18]。由于CA125 对卵巢癌具有高检测灵敏度，属于生殖腺及附件类肿瘤细胞特异性标志物，目前临床上大多数是检测CA125 来判断生殖腺及其附件恶性肿瘤，由于在结核性腹膜炎中也检测到CA125 含量，甚至其含量高于正常值几十倍，故诊断恶性肿瘤时，需排除结核性腹膜炎。

CA199 属于具有胞膜糖脂质结构的低聚糖肿瘤相关抗原，存在于血液循环和胃肠道中，是迄今为止报道的对胰腺癌最敏感的肿瘤标志物，在血清中它以唾液黏蛋白的形式存在，广泛分布于胰腺、肝等处，其主要用于胰腺癌和胆管癌的诊断和鉴别[19]。

CA242 是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎和CA50 一起表达，但两者受不同的抗体识别，其反应灵敏度与CA199 相仿，但是其特异性和诊断效率都优于CA199，其主要用于消化系统恶性肿瘤的诊断[20-21]。

5 小结与展望

血清肿瘤标志物的产生是由于肿瘤细胞的信号传导或物质运输需要所产生的结构物质蛋白或信息传递因子，为肿瘤细胞表面或内部分泌的具有一定特异性的结构性物质，众多血清肿瘤标志物可用于检测消化系统肿瘤。由于部分标志物的特异性不强、检测灵敏度不高，可能会造成漏诊或误诊的发生，单一的血清肿瘤标志物检测并不能很好地诊断消化系统肿瘤，同一个标志物可在不同类型的消化系统肿瘤中检测出来，联合检测会起到更好的作用。虽然血清肿瘤标志物在临床上已经应用广泛，但为了更进一步提高消化系统肿瘤的检测率，仍需进一步探究高特异性、高灵敏性的标志物。