超声新技术在甲状腺结节鉴别诊断中的应用进展

林菲菲，胡巧

(1.右江民族医学院，广西 百色 533000； 2.广西壮族自治区人民医院超声科，南宁 530021)

甲状腺是人体内最大的内分泌腺体，最常见的病变为甲状腺结节，包括良性与恶性，其中甲状腺癌是内分泌系统最常见的肿瘤，也是目前增长速度最快的实体恶性肿瘤。不同性质、不同类型结节的相应临床治疗不同，且患者的生存质量及预后、就医费用等均有显著差异。除临床体格检查外，目前诊断甲状腺结节更多依赖影像学检查，如超声、CT、磁共振成像及甲状腺核素扫描等，但不同的影像学检查各有优缺点，其中超声具有操作简便、重复性好、无创、无电离辐射、价格低廉等优势，成为筛查与诊断甲状腺结节的首选[1]。一些研究已经解决了常规超声在不可触及的甲状腺结节中恶性肿瘤的相对风险问题，但由于在良性和恶性病变中存在相当多的组织重叠特征，且超声图像相对复杂[2]，没有单一征象作为恶性肿瘤的明确诊断标准，因此甲状腺结节性质的界定成为临床工作中的重点和难点。通过常规超声每年能筛查出许多甲状腺结节，但如何甄别出真正需要行手术治疗的患者，可能需要联合应用其他超声新技术。近年来，超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)、超微血管成像技术 (superb micro-vascular imaging，SMI)以及弹性成像技术的快速发展对于鉴别诊断甲状腺结节的良恶性显示出一定的优越性，现就上述超声新技术在甲状腺结节鉴别诊断中的应用进展予以综述。

1 CEUS技术

甲状腺本身是富血供器官，结节形成后会出现不同程度的血管生成，导致正常与良恶性结节之间微血流灌注产生较大差别，故CEUS对甲状腺结节良恶性的鉴别具有重要的临床价值。CEUS又称声学造影，指通过在低机械指数下静脉注射造影剂，实时观察组织状态和微血流的一项技术[3]。目前临床广泛应用于浅表器官的造影剂为注射用六氟化硫微泡(声诺维)，其是一种新的第二代稳定微气泡，内含有六氟化硫，平均直径小于红细胞的直径，能够通过毛细血管、进入动脉循环而不造成栓塞；并可在血液中停留较长时间，为临床检查提供足够的时间，以显示其在组织内的增强和消退动态变化过程，便于获得实时图像。但CEUS的应用受到以下因素的限制：①检查费用相对较高；②每次注射造影剂只能观察评估一个结节；③结节中钙化的存在可能影响CEUS成像；④没有确定的增强模式标准；⑤对于灰阶超声和彩色多普勒超声未检出的病灶，CEUS亦难以发现。总之，CEUS是一种有前途的、可靠的鉴别诊断甲状腺结节的方法。目前大多数研究主要运用CEUS的定性和定量分析两种方法来评估甲状腺结节。

1.1定性分析 定性分析主要从增强水平、增强强度、增强均匀性等方面进行评估。陈萍等[4]通过观察114例甲状腺结节患者的CEUS表现，发现大部分恶性结节呈缓慢不均匀低增强，而良性结节呈快速均匀整体高增强、等增强或周边环状增强。Xi等[5]进一步指出，增强模式是区分中度和低度可疑良性和恶性结节的重要因素，其中不均匀性低增强是预测恶性肿瘤的可靠指标，环形增强是良性结节的特征。欧洲超声医学和生物学协会联合会的指导方针和建议[6]，低增强是CEUS最准确的恶性肿瘤预测指标，具有较高的敏感性、特异性和准确性，其呈现乏血供、低增强的原因可能为甲状腺癌过度生长造成大量血管破坏，且血管破坏超过了血管再生，血管绝对数量减少。由此可见，从增强模式进行定性分析，不均匀性低增强更易发生于恶性结节，而环状增强是良性结节特有的增强模式。但CEUS鉴别甲状腺结节性质时也存在误诊和漏诊，其原因可能是部分良性结节易于出血、囊性变、钙化或纤维化，导致病理结构改变而表现为低增强造成误诊；而漏诊可能由于甲状腺恶性结节侵袭性较强和快速生长，造影后内部血供呈高增强。

1.2定量分析 随着超声分析软件和计算机辅助诊断技术的引入，从CEUS图像中分析得到的定量或半定量参数信息较定性分析更有价值。恶性与良性结节间增强程度的重叠可能会干扰观察者的判断，且观察者对造影结果的评价有时存在主观性。为了避免以上限制，在血流动力学信息的基础上形成了时间-强度曲线，CEUS的定量分析是评估甲状腺结节的一种更有效的方法，常用曲线参数有始增时间、消退时间、达峰时间、峰值强度、曲线下面积等，其中始增时间反映了造影剂进入结节的速度，消退时间则反映造影剂消退的速度。与周围正常组织相比，恶性组主要表现为迟显影和早消退，而良性组表现为同时显影及同时消退[7-8]。在塔娜等[9]的研究中，与良性结节相比，甲状腺恶性结节CEUS定量参数中的峰值强度、曲线下面积较低，达峰时间较晚(P<0.05)，这与定性分析甲状腺恶性结节微血管灌注呈低增强的乏血供结果一致。为了比较CEUS定性法与时间-强度曲线定量法间的诊断效能，李广涵等[10]对94个结节进行定性和定量分析发现，定性法诊断恶性结节的准确度、灵敏度及特异度分别为73.4%、94.83%、38.89%，而使用定量法的准确度、灵敏度及特异度分别为79.79%、86.21%、69.44%，定性法和定量法的曲线下面积分别为0.756和0.868。虽然定量分析在预测甲状腺恶性结节方面的应用仍存在争议，且目前尚未发表关于甲状腺结节CEUS时间强度曲线的共识或正式指南；但与仅依靠增强模式的定性法相比，定量法的诊断准确性更高。

2 SMI技术

国内外研究表明，甲状腺结节内血管新生是肿瘤生长和转移的基础条件，在良性和恶性病变演变过程中表现出不同的特征[11-12]。早期多使用彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)获取甲状腺结节内的血流情况，该方法采用伪彩色编码技术来显示血流信息，通过应用壁滤波器消除运动伪影和噪声，可显示较清晰的最大血流彩色图像，在一定程度上对良恶性结节的诊断有重要意义[13]。然而，CDFI往往无法评估血管直径<0.1 mm的血流信号，不能检出<3～5 cm/s的低速血流，且存在角度依赖性、成像时需反复调节、噪声大等不足，可导致对结节内血流信号的误判，因此CDFI无法完全真实地反映甲状腺结节血流情况[14]。

SMI又称“魔镜成像”，为一种新型的微血管血流成像模式，是继CDFI后发展起来的一种血管显像技术，现已在我国医疗领域应用。与常规超声相比，SMI能够更详细、清晰地显示甲状腺结节外周或内部微血流信号和血管分支，具有高帧频、高空间分辨率和少运动伪像的特点，弥补了CDFI观察结节内血流的局限性。SMI在可视化微小血管和低速血流方面具有一定的价值。Machado等[15]对22例甲状腺结节患者的25个结节进行微血管血流评估，根据Adler法对血管的数量、形态和分布进行分级，结果表明，甲状腺恶性结节有4条以上的血管，CDFI将55.2%的恶性者评为3级，而SMI评为3级的恶性者高达79.3%。此后，Lu等[12]的研究表明，与CDFI/能量多普勒显像(power Doppler imaging，PDI)相比，SMI在显示微血管血流信号方面更有优势；SMI证实了恶性结节周围微血管不完整和内部微血管紊乱的存在，而良性者表现为周围完整的微血管(环征)和均匀走行的内部分支，Cappelli等[16]和张岩等[17]的研究结果与此基本一致。2017年美国放射科学院启用甲状腺成像报告和数据分类系统，将甲状腺结节分为5类，其中1～3类结节被认为是良性的，第5类结节怀疑为高度恶性，通常这4类结节的良恶性特征比较明显，但对于第4类结节，有些常规超声特征显示为良性，手术病理证实为恶性；而有时则相反。为此，Pei等[18]对196个甲状腺结节(均为甲状腺成像报告和数据分类系统4类结节，且随访中获得手术/穿刺活检病理确诊)分别行CDFI和SMI，其中SMI的灵敏度、特异度、准确度(分别为77.97%，93.59%和84.18%)均高于CDFI(分别为65.25%，69.23%，66.84%)，表明SMI在显示微血管血流信号和恶性结节内血管方面较CDFI具有更高的分辨率。

Folkman[19]首次报道了肿瘤的生长依赖于血管生成的假说，即如果在肿瘤形成的早期缺乏新生毛细血管，肿瘤直径将仅限于2～3 mm。Kong等[20]评估了PDI和SMI的甲状腺结节内血管情况，结果表明结节内血管对甲状腺癌的检测效果较好，其中3个良性结节(SMI显示结节内血管为混合型)和27个恶性结节(从0型、Ⅰ型和Ⅱ型转变为Ⅲ型)被SMI纠正。研究还发现，PDI模式显示的20个结节周围血管实际上是排列在病变周围的许多小而短的穿透血管。PDI不仅出现杂波，还会在显示微小血管时出现溢出，故穿透血管往往被误认为是周围血管。相反，SMI几乎没有角度依赖和血管溢出，并且能显示出更完整和更真实的血管分支。SMI的上述优点已在其他浅表器官的应用中得到了证明，Durmaz和Sivri[21]的研究表明，对于睾丸疾病的诊断，SMI较CDI/PDI能更安全、更准确地评估血流情况；亦有SMI应用于血管内动脉瘤修复后的内瘘和乳腺肿瘤血流评估的报道[22-23]。

3 弹性成像技术

既往判断病灶组织硬度主要依赖于临床医师触诊，而超声弹性成像是临床触诊的延伸。超声弹性成像技术作为一种无创评估组织物理特性的方法，能提供组织弹性这一基本力学属性，其原理是根据不同组织的弹性系数差异，在外力作用下，收集压迫前后反射的信号，获取各深度上的位移量，从而获得有关组织硬度或弹性的信息[24]。超声弹性成像的概念由Ophir等[25]提出，近30年得到了迅猛的发展，可分为实时组织弹性成像(real-time tissue elastography，RTE)、剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)、声脉冲辐射力弹性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)等。

3.1RTE Lyshchik等[26]首次提出利用RTE提高良恶性甲状腺结节鉴别诊断的准确率。RTE即将受压前后回声信号移动幅度的变化转化为实时彩色图像，根据应变的程度显示不同的颜色。病变区域组织硬度从软到硬的变化过程依次显示：均为绿色或间以少量红色→绿色为主→蓝色为主→均为蓝色，弹性系数小的组织受压后位移变化大，显示为红色；反之为蓝色。一项回顾性研究将92个结节按RTE评分1～5分进行划分，≥4分考虑恶性，<4分考虑为良性病变，4分和5分作为一个整体是恶性肿瘤的独立预测因子，具有很高的灵敏度(97%)和特异度(100%)[27]。冯莉和王辉[28]的研究发现，RTE与常规超声联合诊断甲状腺结节的灵敏度(96%)和特异度(97%)均高于单独使用RTE(分别为92%和91%)或单独使用常规超声检查(分别为89%和85%)，其与Moon等[29]的研究结果相反。出现两种不同结论可能归因于各检查者的技术和经验、结节的选择、设备的校准、排除标准方面以及用于比较统计分析的金标准(细胞学或组织学)之间的差异等。以上研究表明，RTE或常规超声联合RTE在一定程度上能提高甲状腺结节的诊断价值，但能否作为鉴别诊断的常规检查有待进一步更大样本量研究的验证。

3.2SWE SWE是一种具有应用潜力的筛查技术，可用于甲状腺结节的常规影像学检查，并可避免RTE的局限性。与RTE不同，SWE是一种更加独立的定量分析方法。当进行SWE时，组织被相同的声辐射力脉冲机械地激发，产生小的局部组织位移，进而导致横向剪切波传播，并追踪计算剪切波速度或转换为杨氏模量[30]。一项包括313个甲状腺结节的研究报告称，结合常规超声征象和SWE参数可提高检测甲状腺恶性肿瘤的诊断性能，其灵敏度和阴性预测值分别从89.7%和84.0%增加至94.6%和90.0%，但特异度和阳性预测值略有下降[31]。Yeon等[32]联合使用常规超声与SWE技术对95个甲状腺结节进行评估，计算出最大SWE值、平均SWE值、最小SWE值等弹性指数，其中最大SWE值是甲状腺恶性结节的独立危险因素(OR=1.22，95%CI1.20～1.57，P=0.021)，且将高度怀疑的常规超声征象与最大SWE值结合后灵敏度和阴性预测值从单独使用常规超声时的95.1%和95.8%分别提高到100%和100%。甲状腺结节的筛查要求高灵敏度和高阴性预测值，以避免不必要的活检和手术切除；此外，SWE具有可重复性，且对操作者的依赖较小，甲状腺结节的数据均使用相同的方案获得，能够最大限度地减少操作者造成的偏倚。

3.3ARFI ARFI是定量弹性成像中的一项新进展，其利用短时程的声辐射力评估组织的硬度特性。与传统的弹性成像方法相比，其主要优点是重现性、操作者独立性、较高的空间分辨率、无压缩伪影的组织弹性定量估计[33]。ARFI包括声触诊组织成像(virtual touch tissue imaging，VTI)和声触诊组织定量(virtual touch tissue quantification，VTQ)两种成像模式。①VTI：VTI是通过发射声脉冲使组织发生位移，位移差以灰阶图像呈现，图像越黑提示组织越硬，反之越软。何勇等[34]将VTI分为Ⅰ～Ⅵ级，以Ⅳ级作为预测恶性结节的最佳截断点时，其灵敏度、特异度及准确度分别为87.5%、91.8%、90.9%，这种分级依赖于确定浅灰色与深灰色的比例，而周围的甲状腺实质也以灰度表示，因此对于使用灰阶图像进行区分的能力要求较高。将VTI成像调整为4分评分系统，结果表明3分和4分可高度预测恶性肿瘤(P<0.001)，灵敏度为80.0%，特异度为86.3%，阳性预测值为61.5%，阴性预测值为94.0%，准确度为85.0%[35]。甲状腺结节的硬度与病灶组织病理学类型有一定联系，内部间质成分不同所引起质地不同，间质成分越多，结节越硬；甲状腺恶性结节中，乳头癌肉眼观切面呈灰白色，部分伴乳头状结构，且伴砂砾体时质地通常较硬，故VTI分级(评分)高。而甲状腺良性结节内间质成分少，质地相对较软，因此VTI分级(评分)低。②VTQ：VTQ是感兴趣区域内剪切波速度的测量，剪切波速度与组织弹性的平方根成正比，组织越硬，剪切波传播越快。Zhang等[36]应用VTQ技术研究发现，恶性结节的剪切波速度显著高于良性结节；以2.910 m/s作为鉴别甲状腺良恶性结节的临界值时，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为71.9%、100%、100%、81.2%和87.3%；VTQ与常规超声结合鉴别甲状腺良恶性结节的灵敏度升高至90.6%。由此可见，常规超声作为基础无法取代，分析ARFI相关参数结果时应结合常规超声征象进行判断。

4 小 结

甲状腺超声诊断技术日新月异，但目前尚无单一的检查技术能够准确诊断甲状腺结节的性质，并与病理结果达到完全一致。因此，以常规超声为基础，联合应用多模态超声技术成为临床研究的热点，甲状腺成像报告和数据分类系统分类和CEUS、SMI及ARFI等的图像特征和相应的定量参数可在一定程度上反映甲状腺结节的形态特征、物理特性及内部微血流变化，并为甲状腺结节的鉴别诊断提供更多信息，以实现肿瘤的早发现、早诊断、早治疗。但目前临床仍面临诸多问题亟待解决，特别是需要确定和验证标准化的诊断参数，未来不断更新的甲状腺超声新技术将得到进一步发展和完善。