经导管主动脉瓣置换术风险及风险评估进展

黄尹霞，李敏，贺继刚

(昆明理工大学附属医院 云南省第一人民医院心脏大血管外科，昆明 650032)

近年来，经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacemet，TAVR)替代了传统开胸手术，成为因具有严重症状而无法行手术治疗主动脉瓣狭窄(aorta valve stenosis，AS)患者和高危患者(胸外科医师学会评分≥6分)的首选治疗方法。最近美国食品药品管理局批准TAVR用于中危患者(胸外科医师学会评分3～5分)的治疗[1]，当前正在评估TAVR用于低危患者(胸外科医师学会评分<5分)甚至无症状患者或中度AS和心力衰竭患者中的可行性和安全性。在欧洲，Edwards SAPIEN经导管心脏瓣膜(THV；爱德华兹，欧文，加利福尼亚州，美国)和Medtronic CoreValve经导管心脏瓣膜(Medtronic，明尼阿波利斯，明尼苏达州，美国)已经可以商业化使用，并且已有80 000多例患者接受了TAVR治疗[2]。经股动脉完成TAVR是大部分AS患者的首选治疗方法。长期随访发现，对于无法耐受主动脉瓣膜置换术患者，TAVR的疗效优于药物治疗[3]。在高危患者中TAVR疗效优于外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)，且风险较低；在中危患者中TAVR也表现出良好的效果[4-5]。近期研究发现，低风险患者应用TAVR的预后也较SAVR好[6]。近年来，TAVR术后年死亡率及术后并发症发生率也呈下降趋势[7-8]。现就TAVR在主动脉瓣替换过程中的并发症及术前准备方面的研究进展予以综述。

1 TAVR手术并发症

美国食品药品管理局已批准TAVR用于治疗有严重AS的中危患者，自获批以来TAVR已被广泛采用[9-10]。由于设备技术、影像分析以及操作人员专业知识的提高，TAVR相关并发症的发生率明显降低，且TAVR治疗效果与SAVR相当[1,11-13]。Terré等[14]通过研究TAVR术后瓣周漏、瓣膜性能、瓣膜耐用性、小叶血栓形成、脑卒中以及起搏器需求等情况探讨扩大TAVR的适应证。

1.1瓣周漏 瓣周漏是指瓣膜置换术后，人工瓣环与患者组织瓣环之间存在残余漏口。瓣周漏是瓣膜置换术后常见并发症，与第1代经导管治疗相比，TAVR术后发生瓣周漏更为常见[14]。早期研究表明，中重度瓣周漏与预后恶化(包括再入院、充血性心力衰竭和1年死亡率)相关[15]。据报道，TAVR术后不同程度的瓣周漏发生率高达60%，且瓣周漏的严重程度与1年死亡率呈正相关[16-17]。预测瓣周漏发生的因素包括：①瓣膜缩小；②设备错位；③瓣膜与天然主动脉瓣环接触不完全(通常是由主动脉瓣广泛或偏心的环形钙化所致)[18]。Pibarot等[19]提出了瓣周漏五层分级方案，该方案已被大众广泛接受并逐渐采用。随后，瓣周漏学术研究协会建议将瓣周漏五层分级方案用于SAVR后瓣周漏关闭的临床试验中[20]。瓣膜植入后，可通过超声心动图评估瓣周漏的程度。在瓣膜植入后5～10 min，支架与主动脉瓣环间的小喷射流可逐渐消退[20]。

术中治疗瓣周漏的首选方法是球囊瓣膜后扩张术，通常通过扩大球囊尺寸实现。球囊扩张TAVR后，可使用逐级加大的球囊扩大瓣环的尺寸。自扩式TAVR术后，通常在超声心动图上按扩张后球囊的最小平均直径确定植入瓣膜环的最小直径[14]。瓣膜释放前，采用球囊进行前扩精准测量主动脉瓣环大小是减少瓣周漏发生的关键。扩张后需要考虑不同的解剖特征和患者特征。除存在中度或较重的瓣周漏外，其他情况尽量不要对具有解剖学风险的主动脉瓣损伤或冠状动脉阻塞患者进行后扩，且瓣周漏对高龄(65～70岁)患者影响更大[21]。

除球囊瓣膜后扩张术外还可使用带封堵装置的导管或瓣中瓣技术封堵瓣周漏，瓣周漏治疗方法的选择取决于瓣周漏的形态、位置以及所使用瓣膜的类型[21-22]。目前已改进了瓣膜系统以降低瓣周漏的发生率，如美敦力(Medtronic)通过改善Evolut R瓣膜的径向力以及扩大瓣膜尺寸，减少术后瓣周漏的发生。Evolut Pro系统是Medtronic发明的一种最新的瓣膜，其具有薄的心包密封裙边，在一项小型预临床研究中，该瓣膜显示出优异的效果，未发生中度或重度瓣周漏[21]。

1.2瓣膜性能衰败 瓣膜性能也是TAVR成功的关键。研究显示，与SAVR相比，TAVR瓣膜的血流动力学一直处于稳定状态[23]。TAVR可达到有效的开口面积(effective orifice area，EOA)，且平均主动脉斜度较低，随访2年期间上述优势持续存在；随访2年后，仅2.6%接受TAVR且发生瓣膜恶化患者的EOA<0.9 cm2，0.3%的患者平均主动脉瓣膜跨瓣压差高于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；而11.2%接受SAVR患者的EOA<0.9 cm2，6.6%的患者平均跨瓣压差高于20 mmHg[23]。PARTNER 2A试验显示，Sapien XT瓣膜性能更佳，与传统开胸主动脉瓣生物瓣相比，其在增大主动脉瓣EOA和减少主动脉压方面更具优势[4]。一项研究表明，Sapien XT瓣膜术中调整可采用更小型号的瓣膜，但瓣膜的EOA可以达到2.5～4.0 cm2[24]。此外，Mooney等[25]的研究显示，Sapien XT瓣膜瓣周漏的发生率低，瓣膜性能衰败(瓣膜开口狭窄)与TAVR术后1年死亡率、再次住院或室性消退程度不相关，但Sapien XT瓣膜开口面积与左心室功能减退相关，EOA越小，左心室功能减退越明显。

1.3永久起搏器植入(permanent pacemaker implantation，PPI) PPI和心脏传导障碍是TAVR最常见的并发症[14]。在早期的PARTNER和PARTNER 2B试验中，高风险且无法手术的患者PPI率低于7%(Sapien/Sapien XT)[26-27]，而随后的PARTNER 2A试验中，PPI率升至8.5%(Sapien XT)[26]。PPI率与所使用的瓣膜类型有关，Sapien 3创新性裙边可显著减少瓣周漏发生，但也会导致PPI率升高，而具有中、高风险患者的PPI率可达13%[28]。在自膨胀瓣膜(CoreValve)试验中，患者的PPI率为19.3%[6]，但在SURTAVR试验中PPI率升至25.9%[4]。一项预测研究显示，较新的Evolut pro可使PPI的发生率降低10%[28]。

除高龄外，TAVR后PPI的预测因素还包括①心电图：右束支传导阻滞、左前束支传导阻滞、QRS持续时间；②解剖学：环的钙化程度和位置，左心室舒张末期大小；③程序性：植入深度、球囊主动脉瓣膜成形术或Medtronic CoreValve瓣膜的使用，其中右束支传导阻滞的影响最重要。右束支传导阻滞时，瓣环下方6 mm处CoreValve的植入深度具有很强的预测力。Bagur等[29]采用Venus-A生物瓣治疗6例AS患者，其中1例术前心电图示右束支传导阻滞，术后出现左束支传导阻滞，患者在术后第5天出现三度房室传导阻滞，并植入永久心脏起搏器。

接受SAVR或TAVR主动脉病变患者行PPI并未增加死亡率，但PPI延长了住院时间、增加了再住院率[28]。PPI术后可能的并发症包括囊袋血肿、气胸、囊袋糜烂、心内膜炎、接触点铅感染、接触点铅衰竭、接触点铅诱发的三尖瓣关闭不全以及右心室穿孔，并对左心室功能有长期影响。此外，起搏器每10年要更换1次，因而患者面临新的手术和后续并发症的风险[26]。

TAVR术后PPI增加了患者的经济负担，大多数情况下，起搏器在患者入院后植入，PPI延长了患者的重症监护病房治疗时间及总住院时间[29]。老年人长时间卧床导致的身体不适往往需要转诊到康复中心进行康复，这也增加了TAVR的治疗费用。PPI是TAVR最常见的并发症，部分学者认为这种并发症不会增加死亡率，但不能忽视PPI的长期影响或并发症，尤其是对年轻患者的影响[29]。

1.4脑卒中

1.4.1与TAVR相关的脑卒中现状 脑卒中是与主动脉瓣置换相关的最具有破坏力的并发症之一，不仅严重影响患者的生活质量，还可导致残疾恶化、死亡率增加[30]。球囊扩张后瓣膜移位是急性脑卒中的预测因素，而新发性心房颤动、年龄、慢性心房颤动、脑卒中史、短暂性脑缺血性发作(transient ischemic attack，TIA)、周围血管疾病或冠状动脉疾病晚期是亚急性脑卒中的预测因素[30]。Sentinel试验证明，磁共振成像基线液体衰减反转恢复体积是预测TAVR术后新病变体积的有力指标[30]。

在另一个PARTNER试验内的高风险队列中，在为期30 d和1年的随访中，TAVR的脑卒中发生率较SAVR低(2.4%比5.4%，4.3%比8.3%)；TAVR后30 d及1年后主要脑卒中发生率与SAVR相比稍低(3.8%比2.1%，5.1%比2.4%)[30]。使用Medtronic CoreValve系统进行的高风险试验认为，TAVR优于SAVR，30 d及1年的脑卒中发生率低(4.9%比6.2%、8.8%比12.6%)[30]。此外，该试验是第1个证明1年内TAVR因任何原因引起的死亡率较低的试验，这也是本次试验观察的终点，绝对危险度降低了4.9%[30]。Garg等[31]对安放Sapien XT瓣膜的中度风险患者的脑血管意外发生情况进行评估显示，随访30 d TAVR手术TIA的发生率为3.4%。Haussig等[32]的单中心随机试验证实，使用双重独立过滤器捕获栓塞性碎屑可缩小病灶体积。Sentinel试验是一项对同一脑保护装置进行评估的多中心随机研究，结果显示，设备配置安全，并可通过减少中位数新病变数量(基于MRI的主要终点)证明双重独立过滤器的优越性。Windecker等[33]研究发现，使用脑保护装置患者TAVR术中脑卒中发生率低于未使用脑保护装置者(6.4%比10.8%)。

Sentinel设备最近获得美国食品药品管理局的批准，现已可以商业购买。除Sentinel逆向进入供脑血管并捕获栓塞碎片脑保护装置外，目前也测试了其他预防脑栓塞的设备。正在测试的新设备形似雨伞，其既可以保护主动脉弓所有血管，又可以预防由于大栓子向下游偏转造成的远端血管栓塞缺血事件。Sentinel设备的广泛应用对脑保护有极为重要的作用。在更强有力的证据支持前，在TAVR中使用脑保护装置需要进行个体化的风险收益分析。逆向进入供脑血管并捕获栓塞碎片脑保护装置技术尚未在SAVR中进行测试。鉴于TAVR前心房颤动的发生率低，目前仍缺乏基于证据的治疗策略。Makkar等[34]的研究发现，中危患者TAVR手术后1年新发心房颤动的发生率为25%～40%[34]，且超过90%的非瓣膜性心房颤动患者的左心耳有血栓形成。关于TAVR后抗血栓治疗仍存在争议，主要由于随访时间不足，且存在许多变量(如慢性或新发心房颤动、脑卒中、出血、冠状动脉介入治疗)。为避免终身口服抗凝药物并降低脑卒中发生率，目前正在探索左心耳封闭术，在TAVR中经皮左心耳闭塞对心房颤动患者安全有效。

1.4.2与TAVR相关脑卒中的预防 更换主动脉瓣的年轻患者和低危患者往往更易罹患亚临床小叶血栓，故亚临床小叶血栓形成是当前TAVR的研究热点。导管置换瓣膜前存在瓣膜增厚和瓣叶运动减少者易发生脑卒中。注册机构报告显示，使用Sapien XT、S3和Lotus患者的亚临床小叶血栓形成的发生率为12%，而CoreValve和SAVR亚临床小叶血栓形成的发生率仅为8.3%和7.4%[34]。截至目前，与正中开胸手术相比，TAVR手术未导致死亡率、心肌梗死发生率升高，但TIA发生率升高，而基于注册表的结论可能会低估神经系统事件的发生率[35]。口服抗凝剂可预防亚临床血栓形成，并有助于血栓消退。研究显示，与双药抗凝相比，新型口服抗凝药能够降低非心房颤动患者神经血管事件发生率[35]。在TAVR中可通过使用过滤器或导流器保护主动脉弓血管以及调整术后抗血栓形成策略预防TAVR相关脑卒中，但以上措施均会增加医疗成本。

1.5耐久力 瓣膜结构器质性衰败指由于内在异常导致的瓣膜功能变化，通常表现为主动脉瓣平均跨瓣压差≥20 mmHg，有效孔面积≤1.1 cm2和(或)无因次瓣膜指数<0.35 m/s，以及中度或严重的人工瓣膜反流，而瓣膜结构性衰败指磨损、应力断裂、钙化、血管破裂等变化。Kodali等[28]的研究显示，Sapien瓣膜的耐久性好，随访5年未出现明显的瓣膜衰败，该研究认为大部分主动脉生物假体植入10年内不易发生衰败，但10年后再手术率高于97%。行SAVR患者的置换瓣膜长期无器质性结构性改变，但行TAVR患者的瓣膜耐久性较差。用超声心动图评估TAVR植入的瓣膜发现，植入后5年瓣膜状态稳定，较少发生瓣膜血栓形成或狭窄[36]。瓣膜衰败的机制与治疗方法的选择有关，尽管瓣周漏可通过经皮闭合或瓣膜内瓣膜减压术治疗，但早期主动脉瓣反流引起的心内膜炎、小叶功能失调可能由瓣膜位置不良导致。瓣膜跨瓣压差大应首先排除瓣膜血栓形成，并进行一段时间高强度抗凝治疗。如果抗凝治疗无效，则应怀疑瓣膜衰败变性，应评估患者的瓣膜情况[37]。

对于寿命>10年的使用TAVR或SAVR的年轻患者，瓣膜的长期耐用性是主要考虑的问题。由于患者可接受的TAVR瓣膜置换手术次数有限，尤其是在瓣环较小的情况下，理论上主动脉瓣病变患者最好更换最大的瓣膜。

1.6出血和急性肾损伤(acute kidney injury，AKI) 目前尚未报道SAVR出血的明确标准。Reeves等[38]报道，接受SAVR的57%的患者(354例)至少输血1次，较大输血需求与死亡率相关。该试验未能证实死亡率与输血次数的相关性，但未输血者的预后较好，死亡率低[38]。在PARTNER试验中，与经股动脉行主动脉瓣膜置换术相比，SAVR出血量增加，且出血是1年死亡率的重要预测指标。SAVR中的大出血与手术患者早期死亡率有关，而出血量对经股动脉行主动脉瓣膜置换术患者的死亡率无影响。在PARTNER 2A试验中，随访30 d和2年发现，TAVR患者AKI的发生率均较低，而SURTAVR试验未发现SAVR和TAVR患者30 d及2年AKI发生率的明显差异[39]。

TAVR中预测AKI发生的因素较多，如出血/红细胞输血、射血分数低、年龄、性别、糖尿病、高血压病史以及低血压时间长[39]。SAVR中AKI的预测因素主要是体质指数和术中输血量[40]。PARTNER、PARTNER 2A和SURTAVR试验显示，在30 d的随访中，TAVR中AKI的发生率显著低于SAVR[40]。AKI对于患者生存十分重要，研究显示，TAVR术后发生AKI者30 d死亡率较未发生者增加5倍；AKI转为慢性肾损伤后1年内死亡率较TAVR术后未发生慢性肾衰竭者增加3倍[41]。目前随着造影剂的改良，TAVR造影剂诱发的肾病有所改善[42]。14 Fr输送鞘管的应用和操作员经验的提升大大减少了主要血管并发症、重大出血以及AKI的发生[43]。识别AKI和出血风险患者对于改善TAVR的临床结局至关重要。

2 TAVR术前准备

降低TAVR手术风险是临床迫切需要解决的问题。Mazine等[44]认为，TAVR是AS高风险患者或不适合行常规外科主动脉瓣置换术患者的有效治疗手段。尽管TAVR是微创手术，但也存在发生严重并发症的可能，因此也需要谨慎进行。

2.1风险评估 任何手术术前都必须进行手术风险评估，以决定患者能否行此类手术以及手术的获益比。研究显示，TAVR适用于具有高危手术风险的特定患者[44]。目前使用欧洲心脏手术风险评估系统和胸外科医师协会预测风险死亡率评分对常规外科手术风险进行量化，但仍有许多与手术结果相关的多种合并症(包括风湿性关节炎、肝硬化、主动脉硬化、胸部放射性损伤、痴呆、肺栓塞、右心衰竭、癌症、恶病质、衰弱)未纳入风险计算评分中。如果将以上风险评估纳入手术风险评估，将扩大TAVR手术患者的范围。此外，衰弱亦被认为是TAVR选择患者时要考虑的重要因素。

2.2冠状动脉疾病筛查 冠状动脉疾病是TAVR患者的常见合并症，因此术前行冠状动脉造影是TAVR筛查可行性的一部分。目前，对TAVR候选患者行冠状动脉血运重建仍存在争议，且尚无相关随机研究[37,44-45]，但对于有明显冠状动脉疾病的患者，尤其存在主要冠状动脉近端严重狭窄时，在经皮冠状动脉介入治疗时行冠状动脉血运重建可能是合理的[46]。但目前TAVR伴冠心病患者冠状动脉修复时机尚不明确。根据临床实践，对于下列人群建议术前行冠状动脉检查：①≥60岁TAVR患者术前应常规进行冠状动脉疾病筛查；②如果患者术前有糖尿病、高脂血症及吸烟史，无论年龄大小术前均应常规行冠状动脉门控心血管造影检查，明确冠状动脉病变。如果术前发现冠心病，应当在安放瓣膜时通过介入方式一次性处理冠状动脉狭窄性心脏病。

2.3血管通路筛查 血管通路部位的选择非常重要，需要仔细的术前筛查。血管评估最常用的影像学方法是选择性动脉造影和多探测器计算机断层扫描。外周脉管系统需要进行精确评估，包括最小血管直径、曲折度以及股动脉钙化情况。还应仔细评估降主动脉的主动脉粥样硬化、活动斑块、钙化及血管曲折度。当血管通路严重钙化、迂曲时要评估其他血管通路，如是否可以经锁骨下动脉或经心尖途径完成TAVR术[28,43-47]，且可在冠状动脉造影期间使用选择性血管造影评估股动脉入路。瓣膜学术研究联盟已确定鞘外直径与股动脉最小管腔直径之比>1.05可预测主要血管并发症和30 d死亡率[47]。建议使用多探测器CT筛查潜在的可作为TAVR血管通路的周围血管，但在肾功能较差的患者中应避免造影剂积聚。

2.4瓣环评估 正确测量主动脉瓣环直径对于瓣膜选择及手术结果均有影响。主动脉瓣环是一个三维不规则结构，虚拟环为椭圆形，由左心室流出道远端主动脉与最小瓣叶的最低点相交形成[48]。瓣环直径被高估可能会导致瓣环破裂，而低估可能会导致瓣膜移行或术后人工假体主动脉瓣瓣周漏。人工假体主动脉瓣是死亡率的独立预测因子[49]。最近经胸超声心动图和经食管超声心动图被用于评估瓣环尺寸，但多层CT仍被认为是评估瓣环尺寸的金标准[50]。多层CT具有很高的空间分辨率，可评估瓣环尺寸和瓣膜钙化情况。但与经食管超声心动图相比，多层CT测量的瓣膜尺寸明显低估了术后人工假体主动脉瓣瓣周漏的发生率[51]。使用多层CT进行主动脉瓣环评估时应在垂直于主动脉根轴的3个主动脉尖的交接点并于收缩期测量。

2.5生物假体的类型、大小和位置 行TAVR前要充分考虑好生物假体的类型、大小和位置。目前在欧洲有两种经导管心瓣膜系统可供植入：①Edwards SAPIEN XT经导管心瓣膜是一种球扩瓣，由不透射线的钴铬框架、三叶牛心包小叶和聚对苯二甲酸乙二酯织物组成。Edwards SAPIEN XT经导管心瓣膜可植入直径为16～27 mm(20、23、26和29 mm瓣膜)的天然瓣环中[47-48]。多层CT评估瓣膜直径与平均环面直径的最佳比例为1∶1.055[47]。②Medtronic CoreValve生物假体是一种自膨胀瓣膜，由不透射线的镍钛合金支撑框架、三叶形猪心包小叶和猪心包布裙制成。可将CoreValve植入直径为17～29 mm(26、29和32 mm瓣膜)的天然瓣环中[49]。由于CoreValve的自部署特性，CoreValve的直径应基于最大环直径，而不是基于多层CT评估的平均直径，且比率应>1[49]。

瓣膜的最佳定位对于避免瓣膜栓塞和遮挡冠状动脉至关重要[52]。此外，瓣膜的最佳定位还降低了瓣周漏的发生风险。在CoreValve输送器中，如果主动脉瓣环平面比金属框架下端高12 mm，则瓣环平面和裙板之间的间隙可能会导致严重的瓣周漏[52]。

3 小 结

TAVR是一种很有前景的治疗方法，为高风险和不能手术的AS患者提供了一种替代性治疗方法，该方法安全性高、效果好、可重复、并发症少，且适用于高危、高龄患者。但由于TAVR治疗费用高昂，且瓣膜耐受性差，长时间应用需要更换瓣膜，限制了TAVR的应用。未来需就瓣膜性能、耐用性、起搏器要求等进行深入研究，以期进一步将TAVR应用于低龄人群。随着TAVR技术的改进以及引用安全性的提高，其应用范围扩大，能够进一步改善危重患者的病情，提高生活质量。