1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的新合成工艺

李立斌，李耀锋,靳晓坤，温海珊

(石家庄手性化学有限公司，河北 石家庄 050000)

劳拉替尼(Lorlatinib)由辉瑞公司开发，于2018年经美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺(NSCLC)。它是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，被誉为第三代ALK抑制剂[1-2]。与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗 ALK+晚期 NSCLC 患者的疗效更好[3]。

图1 1的合成路线IFig.1 Syntheti croute I of 1

1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮(1)是合成劳拉替尼的关键中间体[4-5]。文献报道(1)的合成路线主要有2条。路线[6-7]①以2-氨基-5-氟苯甲酸为起始原料，首先重氮化后与碘化物反应得到2-碘-5-氟苯甲酸，接着与草酰氯或氯化亚砜反应成酰氯后与丙二酸二甲酯或者乙酯反应得到衍生物在锂盐或者硫酸催化下直接脱羧,最终得到目标化合物(1)。由上述条件可知， 2-氨基-5-氟苯甲酸作为原料价格比较昂贵会导致成本上升，成酰化反应体系强酸和大量的盐酸气体产生，对设备要求较高且对环境不友好。

路线[8-9]②以4-氟乙酰苯胺为原材料在可见光催发生重排后直接进行下一步的重氮化-碘代反应，得到得到目标化合物(1)，该重排反应需要紫外光照射,光照的效率低,目前大部分停留在小型设备上不适合放大。此外还有文献[10]报道通过 2-氨基-5-氟苯甲酸甲基金属试剂反应，得到2-氨基-5-氟苯乙酮，然后重氮化-碘代得到目标化合物(1)，该反应用有机金属化合物甲基锂，此试剂价格较高并且反应需要严格无水无氧，工艺不合适放大生产。

图2 1的合成路线IIFig.2 Synthetic route II of 1

因此本研究设计开发了(1)的新工艺路线，如图3所示。参考相关文献[11-14]以价格低廉易得的4-氟苯胺为起始原料，利用双氧水-氢溴酸体系对氨基邻位进行溴代反应得2-溴-4-氟苯胺，再与乙烯基正丁醚发生Heck反应后酸化体系引入乙酰基，最后重氮化-碘代反应等一系列反应合成了目标化合物。

图3 1的合成路线IIIFig.3 Synthetic route III of 1

1 实 验

1.1 主要仪器与试剂

1.1.1 仪器

BRUKER Avance 400M型核磁共振仪，布鲁克公司；YP-C 型电子天平，上海越平科学仪器有限公司；Agilent 6495 LC/MS、Agilent 7890B 气相色谱，安捷伦科技有限公司；XT-5熔点仪，SRS仪器公司。

1.1.2 试剂

4-氟苯胺(工业级)，无锡艾发化工科技有限公司；醋酸钯(II)(钯含量：≥41.0%)，西安凯立新材料股份有限公司；1,3-双(二苯基膦)丙烷(化学纯)濮阳惠成电子材料股份有限公司；氩气(99.999%)，石家庄市西三教实用气体有限公司；双氧水(25%)、氢溴酸(48%)、氢碘酸(45%)、乙烯基正丁醚、三乙胺、碘化钾、乙二醇、乙腈等(化学纯)麦克林。

1.2 合成方法

1.2.1 中间体2-溴-4-氟苯胺的合成

100 mL三口瓶中，依次加入氢溴酸水溶液(48%，75 mL)、对氟苯胺(25.56 g，0.23 mol),升温至85～95 ℃，此温度下缓慢滴加双氧水(25%，40.66 g)，滴加完毕后保持30 min，降至室温，用5%氢氧化钾水溶液调pH=12后EA(100 mL×3)萃取，稀释的硫代硫酸钠水溶液(200 mL)洗涤，饱和食盐水(150 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥后减压旋干，粗品用80 mL乙醇和20 mL水重结晶得浅黄色固体39.77 g，收率90.8%。mp 40.2～ 41.5 ℃，1H NMR (CDCl3)δ:17 (dd,J=8.1, 2.8 Hz,1H), 6.87 (td,J=8.4,2.8 Hz,1H),6.76～6.67 (m,1H), 3.90(s,2H).13C NMR (CDCl3)δ:156.4,140.56,119.2,115.9, 115.3,108.6.MS (ESI): m/z 190[M+H]+。

1.2.2 中间体2-氨基-5-氟苯乙酮的合成

250 mL的三口瓶中，在氩气保护下，依次加入DMSO 100 mL，2-溴-5-氟苯胺(22.8 g, 0.12 mol)，醋酸钯(II) (0.12 mol%, 0.27 g)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(0.24 mol%, 1.98 g),室温搅拌30 min后，滴加乙烯基正丁醚(24.0 g，0.24 mol)和三乙胺(18.2 g, 0.18 mol)的混合液，滴加完毕后缓慢升温至100 ℃，反应24 h，降至室温，将反应液倒入到250 mL的20%的盐酸水溶液中，乙酸乙酯(100 mL)萃取杂质，5%氢氧化钾水溶液调pH=12后乙酸乙酯(100 mL×3)萃取,再用饱和食盐水(150 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥后减压旋干得棕红色固体16.0 g,收率87.1%。mp: 63.2～64.8 ℃，1H NMR (CDCl3)δ:7.34 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd,J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.02 (br,s, 2H), 2.52 (s, 3H).13C NMR (CDCl3)δ:199.9, 151.1, 146.9,122.9, 122.4, 118.6, 116.4, 28.1. MS (ESI): m/z 154[M+H]+。

1.2.3 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的合成

250 mL的三口瓶中，在氩气保护下，依次加入碘化钾(10.0 g, 0.06 mol)、乙二醇(5 g)和乙腈(100 mL)，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(10 mL, 0.075 mol)滴加完毕30 min后向该混合液中滴加溶解了2-氨基-5-氟苯乙酮(7.7 g,0.05 mol)和乙二醇 (5 g)的乙腈溶液80 mL。然后升温至65 ℃搅拌反应3 h，冷却至室温后倒入250 mL 5%的氢碘酸水溶液，乙酸乙酯(100 mL*3)萃取，饱和食盐水(150 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥后减压旋干得棕红色液体，减压蒸馏，真空度7.5 mmHg收集81～82 ℃馏分，得1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮10.9 g，收率82.5%，(纯度99.4%，GC,色谱柱Agilent J&W DB-624 (30 m×0.450 mm×2.55 μm)，柱温200 ℃，保留时间7.37 min)。1H NMR (CDCl3)δ:7.91 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd,J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d,J=8.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H).13C NMR (CDCl3)δ:199.8, 145.3,138.3,132.4, 128.2,127.7, 90.5, 28.6.MS (ESI): m/z 246[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 中间体2-溴-4-氟苯胺的合成

研究结果表明，双氧水量过量 (1.3当量) 时，会有约10%二溴代产物，双氧水以1.1-1.2当量为宜，后处理过程中用稀碳酸氢钠溶液洗涤后用乙醇和水混合溶剂重结晶可除去大部分的二溴代产物即可得到纯度较高的2-溴-5-氟苯胺。

2.2 中间体2-氨基-5-氟苯乙酮的合成

参考文献利用Heck反应2-溴-4-氟苯胺与乙烯基正丁醚在非质子型溶剂DMSO中在醋酸钯和DPPP催化下反应，反应液用盐酸酸化再调碱后得2-氨基-5-氟苯乙酮。本实验中利用DMSO做溶剂减少了脱卤现象，偶联产物直接酸化有机相萃取杂质后水相调碱后得2-氨基-5-氟苯乙酮，易于纯化，操作简便。

2.3 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的合成

重氮化传统工艺以苯胺、盐酸或者硫酸、亚硝酸钠为主要原料,经过重氮化反应,合成重氮盐然后加入相应的无机卤代物得到相应的卤代产物。反应需要底温，能耗高，体系强酸性，对设备要求高，重氮盐容易富集工艺威胁。参考文献本文采用亚硝酸异戊酯加热回流发生酯的分解,生成异戊醇和亚硝酸,然后提供亚硝酰正离子,对胺基氮发生亲电进攻，碘单质的反应活性差，不能亲核反应引入碘原子，采用碘化钾水溶液，无需催化在50～60 ℃重氮盐即可被碘取代。反应后处理直接倒入HI水溶液中，有机相萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，脱溶即得2-碘-5-氟苯乙酮，反应条件更温和、操作更简便，无需使用强酸试剂等。

3 结 论

本文以价格低廉易得4-氟苯胺为起始原料，利用双氧水-氢溴酸体系对氨基邻位进行溴代反应得2-溴-4-氟苯胺，再与乙烯基正丁醚发生Heck反应后酸化体系引入乙酰基，最后重氮化-碘代反应等一系列反应合成了(1)，总收率65.2%(以4-氟苯胺计)。与目前公开的路线相比，本工艺操作简便，原料价廉易得，各步收率高，适合工业化生产。