妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗进展

汪颖

（钦州市妇幼保健院，广西 钦州，535000）

妊娠期内胆汁淤积症（ICP）在临床中较常见，多发于中晚期，患者主要表现为胆汁酸异常、肝酶升高，部分有黄疸表现，大多数产妇在分娩后各项症状均有所减轻。既往临床认为ICP 的预后较好，但近年有研究显示，患有该病的孕妇，症状严重者可导致胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息、围生儿死亡等不良后果，同时，患者自身的妊娠期糖尿病风险和子痫前期的发生率也明显增高[1]。为此，改善ICP 患者的异常生化指标，优化围生儿和孕妇的不良结局是重要任务。临床对于ICP 的发病机理尚未完全明晰，且无特异性干预手段，现今多采用药物治疗，包括熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸等。

1984年及1990年先后报道了对ICP 有治疗作用的S-腺苷蛋氨酸。在1992年及1994年时，Palma 及Floreani 分别认为，熊去氧胆酸可用以治疗对SAMe 及消胆胺无效的患者，在使用该药后患者瘙痒的临床症状显著减轻[2]，且丙氨酸氨基转移酶及血清胆酸水平明显降低。有研究表明，熊去氧胆酸不但能减低胆汁酸水平，还可优化围生儿结局，故是现今临床治疗ICP 的首选药物[3]。本文现对用于妊娠期肝内胆汁淤积症的药物做讨论总结。

1 熊去氧胆酸

胆汁酸的疏水性与毒性呈正相关，其中，熊去氧胆酸（UDCA）的毒性最小。疏水的毒性胆汁酸可损伤胎盘，导致肝脏同时受损，胎儿生长也会受到影响，进而可影响母婴健康。亲水性UDCA 对ICP 治疗有利，该药物通过下述途径发挥作用：①替代患者体内疏水性胆汁酸，提升其和水的结合能力。②刺激内源性胆汁酸分泌，使血液内及肝细胞胆汁酸浓度降低。③使胎盘滋养细胞胆汁酸转运能力得以恢复。④抗氧化、抗炎、调节免疫。

孙雪梅[4]等在研究中，对妊娠期肝内胆汁淤积症女性进行治疗时，借助UDCA，结果发现，这一药物能够使孕妇、胎盘及胎儿三者的胆汁酸水平下降，避免胆汁酸损害胎儿发育，由此作者推断，UCDA 的应用，能促使孕妇体内的胆汁酸水平下降，避免不良妊娠结局的出现，对母婴健康而言意义重大。

妊娠属于半移植现象成功的代表，母胎之间获得免疫平衡，胎儿才能正常发育。ICP 患者免疫功能出现异常，有免疫排斥反应，在这之中，CD4+T 辅助淋巴细胞和相应细胞因子可发挥调节作用。Th1 可合成一系列细胞因子，如白细胞介素-1、γ干扰素等，这些物质对细胞免疫的发生有介导作用。Th2 分泌的白介素细胞10、白介素细胞4 可诱导体液免疫。在妊娠期间，母体更倾向于Th2 型细胞介导因子[5]。彭冰在2002年的研究中发现，ICP 患者外周血的TNF-α、IFN-γ水平显著增高，白细胞介素4 水平显著降低，母体的免疫系统偏向于Th1 的细胞免疫，致使母胎间存在排斥反应。同时，TNF-α、IFN-γ二者的水平同胆汁酸成反比，体现了疾病的严重性。

李治遵,邵勇[6]学者研究发现，高胆汁酸可诱发ICP 患者的免疫炎症反应，其机理可能同GPBAR1 激活PI3K/NF-kB 的信号通路，TNF-α升高、白细胞介素4 含量减少，使得淋巴细胞转移和粘附，最终引起滋养细胞炎性反应，损害胎盘功能结构有关。然而，熊去氧胆酸能够竞相同其他胆汁酸结合GPBAR1，阻碍滋养细胞内炎性基因的转录，使胆汁酸引发的炎性反应作用受到抑制，维持胎盘正常功能，最终降低炎性反应造成的严重后果。

2 多烯磷脂酰胆碱

多烯磷脂酰胆碱主要提取于大豆中，是安全性较高的植物类药。此药的作用机理为：①使受损的肝细胞膜得到修复，促使肝细胞再生。②减轻脂质过氧化和氧化应激，从而缓解肝细胞损害。③阻碍肝星状细胞活化，避免肝纤维化；阻止肝细胞凋亡[7]。在临床中，多烯磷脂酰胆碱一般是熊去氧胆酸在治疗ICP 时的辅助用药。潘晓,吴艳丽两位学者将此两种药物联合应用于ICP 中发现，患者的肝功能得到明显改善，瘙痒症状有效减轻[8]。

3 S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是蛋氨酸在生物体中活性形式，同时也为机体的重要辅酶。此物质能够使细胞膜的流动性得到显著改善，促进胆汁排泄，强化细胞解毒能力及抗氧化系统的功能；与此同时，S-腺苷蛋氨酸也可抑制免疫炎性反应，避免肝脏受炎性因子损害[9]。另外，SAMe 还能够抑制子宫平滑肌收缩。有研究显示，ICP 患者子宫平滑肌受胆汁酸刺激后，前列腺素F2α受体和催产素受体的表达加大，前列腺素E2 受体水平降低，导致子宫收缩异常，出现自发性早产[10]。周凡,高冰心[11]等学者在“熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝内胆汁淤积症结局的系统评价”一文中验证了SAMe 的子宫收缩及预防早产效用。其作用机理可能是S-腺苷蛋氨酸使转化生长因子、TNFα的水平降低，阻碍了炎症引发的子宫收缩，从而防止早产的发生。

另有研究显示，接受熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸联合干预的ICP 患者，其早产生发率显著低于仅接受熊去氧胆酸治疗的患者[12]；同时，前者血清中的IL-12 及IL18 水平明显更低。由此提示，联合应用S-腺苷蛋氨酸后患者早产率降低的原因可能同免疫炎性反应受到抑制有关。SAMe 可作为防治ICP 及患者早产的药物。

4 复方甘草酸苷片

妊娠期胆汁淤积症的主要干预方式是保肝和降胆汁酸浓度。复方甘草酸苷片作为ICP 的常用治疗药物，不但可降低患者体内的免疫炎症反应，使得肝星状细胞的增值及激活不再受炎症介质影响；此外，还能够对脂质过氧化抑制剂和肝脏氧自由基产生诱导，从而阻碍氧自由基受损；另外，还能够在花生四烯酸代谢酶的阻碍效用下发挥解读效力，在一定程度上减轻患者正在[13]。施锦梅,应柳青[14]等学者在“丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷对妊娠期肝内胆汁淤积症患者新生儿结局的影响及疗效观察”研究中表明，对ICP 患者联合应用复方甘草酸苷片治疗能够有效减轻患儿的不良反应发生率，改善其血清水平。

5 低分子肝素

近年来，肝素广泛用于我国产科，研究发现，其具有良好的免疫调节效用及抗凝效用。在FDA 中，肝素为妊娠期C 级药物，而低分子肝素为B 级。低分子肝素（LMWH）不但有肝素的特征，其平均分子量与肝素比较也更低，半衰期更长，生物利用度较高，能够预测抗凝效用，不再需要密切观测凝血参数[15]。马艳辉,邵久玲[16]等学者在“低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效及对肝胆指标、母婴结局的影响”一文中显示，低分子肝素能够提升妊娠期胆汁淤积症患者的肝胆功能，显著改善其临床症状，对母婴均有积极作用。

综上所述，多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸以及熊去氧胆酸等药物在不同但相似的作用机理下对ICP 均有较好的干预效果，应用上述药物治疗后患者胆汁酸水平显著下降，肝功能改善明显，妊娠结局得到优化。随着ICP 发病机理的研究，FXR可能是该病的治疗突破点，给予患者新的干预途径。