代谢性炎症相关基因与心血管疾病的研究进展

杨毅宁

（新疆医科大学第一附属医院心脏中心，乌鲁木齐830054）

全世界范围内心血管疾病严重危害人类健康，目前我国心血管疾病人数达2.9 亿，预计到2030 年，我国居民死于心血管疾病的人数将达2360 万/年，心血管疾病已然成为我国居民健康的头号杀手[1]。尽管健康的生活方式干预、临床药物、介入和外科治疗能有效缓解和改善心血管疾病患者的症状，降低心血管疾病的死亡率。但心血管疾病的发病率和患病率仍然居高不下，患病人数呈稳步的上升趋势。因此识别高危心血管疾病患者，并对其进行早期干预是降低心血管疾病发生的重要措施。心血管疾病的危险因素包括吸烟、高龄、男性、2 型糖尿病、高收缩压、高脂饮食、肥胖、血浆血脂水平异常以及心血管疾病家族史等因素[2]。由于心血管疾病具有高度遗传性，识别与心血管疾病相关的基因序列突变对心血管疾病的早期诊断、治疗和预防至关重要。多态性是对编码蛋白功能影响不大的基因变异，然而它们可能与血脂水平异常、吸烟、饮酒等风险因素起协同作用共同导致心血管疾病的发生。代谢性炎症是心血管疾病尤其是动脉粥样硬化性疾病发生的核心机制，本文对代谢性炎症相关基因与心血管疾病患病关系做一综述。

1 巨噬细胞移动抑制因子

巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一个高度保守的多效性因子，20世纪60年代在豚鼠的迟发型超敏反应中被首次发现，因其具有抑制巨噬细胞移动游走的作用被称之为巨噬细胞移动抑制因子[3]。MIF是第一个发现在慢性炎症和自身免疫性疾病中起到关键作用的细胞因子。有研究表明MIF 在心血管疾病的发病机制中也具有重要作用[4]，在动脉粥样硬化（AS）斑块形成中，MIF 是一种促炎的分泌型蛋白，通过调节单核细胞向动脉粥样硬化的聚集促进斑块的早期发展和病理进展到更严重和复杂的病变[5]。MIF参与动脉粥样硬化的形成主要包括以下3 个方面：（1）MIF 在粥样斑块中有不同程度的表达，MIF 可以增小鼠动脉内膜的厚度并促进脂质的沉积，从而促进粥样斑块的形成；（2）在粥样斑块形成的早期，MIF 激活内皮细胞，招募单核细胞穿过内皮细胞层转变为巨噬细胞，进而吞噬脂质成为泡沫细胞形成早期的脂质条纹；（3）MIF诱导上调基质金属蛋白酶家族（MMP）水平，基质金属蛋白酶家族成员MMP9 在斑块破裂过程中发挥了极为重要的作用。

MIF 基因位于染色体22qq11保守区内，含2个内含子，3 个外显子，其基因不同位置多态性都可能会影响MIF 蛋白产生及表达。目前已发现MIF 启动子区存在多态性，其中-794CATT5-8 和-173C/G（rs755622）两种多态性可能是一个潜在的功能突变靶点。由于这两个多态性都位于启动子区转录因子的结合区域，该多态性可能影响MIF基因的转录水平从而影响蛋白表达。体外实验证实-794CATT5-8 和-173C 显著增强MIF 基因的转录[6]。通过人群验证MIF-794CATT7-8（相较于-794CATT5-6）或者-173C上调了循环系统中的MIF 水平的表达[7]，并且增加了炎性疾病的患病风险，包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮和消化性溃疡病等，以及非炎症性疾病（如硬皮病和癌症）[8-9]。2008年MONICA/KORA 队列研究发现女性携带-173C 位点增加患冠心病的风险，该研究结论在近期的两项人群研究中得到了验证[10]。在墨西哥人群中，相较于健康人群-794CATT6-7 基因型频率在急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）患者中比例较高[11]。本研究团队也发现-173C 与新疆哈萨克族人群冠状动脉病变严重程度相关[12]。针对糖尿病、胰岛素抵抗及肥胖等冠心病危险因素，Çoban 等[13]发现MIF 启动子区rs755622 多态性与糖化血红蛋白相关，携带C 等位基因较G 等位基因的人群糖化血红蛋白偏高；王玉苹[14]研究表明在妊娠期，MIF 基因rs1007888 位点突变可影响胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能，此位点GG 基因型可能是妊娠糖尿病发病的遗传易感因素；此外Nishihira[15]也在2012 年报道MIF 可作为可靠的生物标记物，与腹型肥胖相关[15]。

2 胰高血糖素样肽1受体

胰高血糖素样肽1 受体（Glucagon like peptide 1 receptor，GLP1R）是一种参与代谢的B 类G 蛋白偶联受体，作为肠促胰岛素类药物的重要受体，参与体内胰岛细胞功能和血糖稳态的调节，其基因序列首次在大鼠胰岛细胞中被发现，随后研究者在人类胰岛细胞中也发现了该基因表达[16]。GLP1R在心血管、消化、泌尿、呼吸和神经等系统表达。糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，肠促胰岛素类药物有较好的降糖疗效，可改善糖尿病患者尤其是合并心血管疾病的患者治疗效果及远期预后。Helmstadter 等[17]研究发现，GLP1R 激活可通过选择性作用于内皮细胞来减少血管炎症，从而减轻动脉高血压的心血管并发症。Pan 等[18]研究发现GLP-1 及GLP1R 对心肌缺血再灌注具有心脏保护作用。GLP1R 的激活能有效对抗刺激β受体对心室兴奋性的影响，降低室性心律失常电位。GLP1R 激动剂对于多种心血管系统疾病的发生具有保护作用，能够降低2型糖尿病高危患者不良心血管事件死亡的风险，降低心肌梗死的发生率，还能够对内皮细胞具有抗炎作用，作为内皮细胞保护剂，可能在糖尿病患者血管并发症的治疗中以及预防动脉粥样硬化中发挥重要作用[19]。

GLP1R 基因位于染色体6p21.2，含有13 个内含子和14 个外显子，研究发现GLP1R 基因多态性与肥胖、心血管危险因素、以及GLP-1 受体激动剂的疗效等相关。Yu 等在超重2 型糖尿病患者中发现GLP1R基因rs10305420 位点突变等位基因T 与艾塞那肽的疗效相关，携带该等位基因的患者在治疗6 个月后，体重减轻程度和糖化血红蛋白水平均比携带其他两种等位基因者显著降低[20]。Scott 等[21]在11 806 名患者中检测编码肥胖症或2型糖尿病药物靶标相关的6个基因与代谢特征的关联性，发现GLP1R 基因rs10305492 位点T 等位基因与较低的空腹血糖水平和2 型糖尿病患病风险相关，并且T 等位基因与心血管疾病的预后相关。Han等[22]研究发现2型糖尿病患者中GLP1R 基因rs3765467 位点GA/AA 基因型患者对DPP-4 抑制剂的应答比例更高，糖化血红蛋白下降幅度也更大。以上结果提示，GLP1R 基因多态性在代谢性炎性疾发病易感性、治疗应答以及预后均有显著的个体差异。

3 富含半胱氨酸蛋白61基因（CCN1）

富含半胱氨酸蛋白61 基因（CCN1）是20 世纪90年代初首次在小鼠成纤维细胞中发现的一种即刻早期基因，位于人染色体lq22.3，由5 个外显子和4 个内含子组成，其开放阅读框编码的蛋白CYR61长为381个氨基酸[23]。CYR61 蛋白具有4 个功能域，分别为细胞外基质、肝素、胰岛素样生长因子和整合素结合位点，因此其可与多种因子相互作用，在细胞的黏附、迁移与增殖、凋亡以及血管生成、炎症反应和组织重构等重要生理、病理过程中发挥重要的调节作用[24]。目前为止，尚未见CCN1 基因突变或者多态性与冠心病发病易感性的报道。Perrot 等[25]对143 例房间隔缺损（ASD）患者CCN1 外显子进行测序，在一例严重ASD 患者中发现了极为罕见的杂合子错义突变（c.139C＞T；p.R47W），该突变导致在N-末端胰岛素样生长因子结合蛋白模块的高度保守位置发生性质完全不同的残基交换，进一步大样本人群验证研究表明p.R47W 变异是一种与ASD 相关的突变。Mo 等[26]发现CCN1 基因缺失小鼠心脏瓣膜间隔形态发生受损，导致严重的房室间隔缺损，其潜在机制为CCN1 缺乏导致心内膜垫组织心房连接处细胞早熟性凋亡和室间隔肌成分明胶酶活性受损，而这些改变是AVSD 的病变基础。Planck 等[27]发现位于CCN1基因启动子区的rs3753793位点G 等位基因是Graves眼病发生的危险因素。Bouchard 等[28]依据血浆HDL-C 水平将肥胖的患者分为高水平组和低水平组，发现CCN1 基因rs3753794 位点携带A 等位基因者HDL-C 水平低发生的风险增加1.5 倍。此外，CCN1 基因rs3753793 多态性与前列腺癌，骨折愈合不良等具有显著的相关性。以上研究表明CCN1 基因在多种疾病的发生具有相关性，具有十分重要的进一步研究价值。

4 内脂素基因

内脂素是前B细胞克隆增强因子，因其在内脏脂肪组织中高表达而命名。内脂素在调节多种生理和病理过程中发挥重要作用，如：影响炎症反应与脂肪代谢，尤其是与动脉粥样硬化斑块的炎症和不稳定有关。其在代谢及炎症相关疾病尤其是肥胖、糖尿病、心血管疾病等发生发展中的机制已成为目前的研究热点。在代谢性疾病的背景下，脂肪素循环水平的升高被认为是炎症和内皮功能障碍的标志。循环内脏素与心血管疾病的关系也被广泛研究。血浆内脂素水平可能促进血管炎症和动脉粥样硬化斑块的不稳定[29]。在2 型糖尿病或代谢综合征患者中，血清内脏素水平升高与颈动脉粥样硬化有关[30]。近年来关于内脂素基因多态性的相关研究主要集中在该基因启动子区和第六内含子rs4730153，大量研究研究显示内脂素基因多态性显著增加人群肥胖、糖尿病、肺损伤风险，也有文献认为内脂素通过影响糖代谢、脂代谢和肥胖增加高血压等心血管系统疾病的先天易感性[31]。其中，对rs4730153 位点与糖脂代谢关联的报道不一。最新研究认为内脂素基因的不同多态性可能影响了肥胖个体的葡萄糖稳态进而影响心血管疾病发生发展。俞力等报道内脂素基因启动子-1535C/T 多态性与中国人T2DM 脂代谢紊乱有相关性[32]。饶进等[33]报道内脂素基因可能通过调控HDL进而对冠心病的患病风险进行影响。

综上所述，代谢性炎性相关基因在心血管疾病的发病中扮演重要的角色，识别心血管疾病高危患者，尤其是合并糖尿病、血脂异常等慢性炎性疾病的患者携带的代谢性炎性基因的情况，并对携带危险基因的人群进行有效的健康的生活方式和药物临床干预是降低心血管疾病发病的重要措施。