Chiari畸形的研究进展

王乙锠，张 妙，何百祥

(西安交通大学第一附属医院：1. 神经外科；2. 转化医学中心，陕西西安 710061)

Chiari畸形(Chiari malformation, CM)是由CHIARI[1]于1891年和1896年在对出生后不久死亡的脑积水婴儿进行尸检研究时发现并命名描述的，而更早在1883年苏格兰解剖学家CLELAND[2]也曾描述过类似的病例。磁共振成像技术(MRI)的出现显著提高了人们对这种畸形的认识，CM的外科治疗也有了较大发展。尽管手术方法不同，但手术目的基本一致，包括缓解脑干压迫和颅神经功能紊乱，恢复枕骨大孔区正常的脑脊液动力学并保持硬膜的密闭性，缩小由CM引起的脊髓空洞[3]。除MRI外，CT三维重建及术中超声的应用对患者的诊断和治疗也有很大帮助。目前，CM的发病机制仍不清，诊断及治疗也无统一标准。通过查阅国内外文献，对Chiari畸形的研究进展综述如下。

1 分型

最初报道的CM共分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，后来提出Ⅳ型。其中Ⅰ型最为常见，诊断标准为单侧小脑扁桃体下端疝入枕骨大孔平面5 mm以上，或双侧3 mm以上[4]，而延髓和四脑室位置正常。Ⅱ型是在Ⅰ型基础上，有延髓、脑桥下部向下移位，第四脑室下移延长；大多数患者合并脊髓空洞和脑积水[5]。Ⅲ型是最严重的一型，其主要表现为小脑、延髓及第四脑室疝入枕部或膨出的上颈段的硬膜囊中，多见于新生儿及婴儿[6-7]。Ⅳ型主要表现为严重的小脑发育不全或缺如，脑干发育小，后颅窝充满脑脊液，但不向下膨出，多于婴儿期发病[8]。Ⅲ型和Ⅳ型在临床中相对罕见。

在此基础上，又有研究者提出0型和1.5型。CM 0型是一个新的亚型，患者小脑下疝很少(<3 mm)或没有，但对颅颈减压术有反应，可伴有脊髓空洞症、脑脊液动力学改变或后颅窝容积减小。与Ⅰ型相似，其症状被认为是因脑脊液流经颅颈交界处受阻引起的。1969年NEWTON等[9]对颅窝减压术后症状和空洞大小改善的病例进行分析后，将这种状况称为0型。尽管之后已陆续报告了若干0型病例，但总的病例报告数量仍很少。0型也可能是静态影像学上未发现的间歇性小脑下疝[10]。1.5型是一种较复杂的CM，有小脑扁桃体下疝，且伴有脑干延长和向下移位。尽管CM 1.5型的确切发病率尚不清楚，但估计低于CM Ⅰ 型。由于CMⅠ型和CM 1.5型在形态学和解剖学上有相似之处，但其手术效果不同。根据TUBBS等[11]的研究，与CMⅠ型患者相比，对CM 1.5型患者行后颅窝减压术则更不容易成功，通常表现为脊髓空洞症的持续存在。也有学者认为CM 1.5型仅能称为CMⅠ型的一个亚型，并不能单独成为一型[12]。

2 发病机制

大多数学者认为CMⅡ型、Ⅲ型、Ⅳ型是因神经外胚层发育的缺陷所致，而CMⅠ型的发病机制尚无一致说法[13]。有学者认为CMⅠ型的发病机制可分为先天性和获得性。获得性CMⅠ型也可称为继发性，其可能是由于创伤、颅内肿瘤等引起的慢性颅内压增高所致，其发生率可能不到1%[13]。也有学者认为脑积水、蛛网膜炎症、脑室/腰大池-腹腔分流术后等也可继发性引起CMⅠ型[14]。先天性CMⅠ型的发病机制主要有以下几种理论。后颅窝狭窄理论认为CM患者的后颅窝狭小，其原因可能是因为枕骨软骨发育不良，而小脑扁桃体在不断持续地生长发育，最终当狭小的后颅窝无法完全容纳小脑扁桃体，而导致其疝出枕骨大孔[13]。尾侧牵拉理论是指在生长发育过程中脊柱裂、脊髓栓系等导致小脑扁桃体存在不正常的张力，最终引起下疝[15]。水流动力学理论首先由CHIARI提出，1965年GARDNER等[16]又进一步阐释CM与脊髓空洞的关系，认为第四脑室与脊髓中央管相通，当第四脑室正中孔和脊髓中央管上口存在梗阻因素，小脑扁桃体阻碍了颅颈交界区正常脑脊液循环，脑脊液随动脉搏动持续冲击脊髓中央管，形成“水锤效应”使之扩大并逐渐形成空洞；OLDFIELDR等[17]通过磁共振和术中超声研究，进一步拓展该理论，认为大脑在心脏收缩期充满血液时膨胀，将收缩压波传递给颅内脑脊液，当小脑扁桃体阻碍了脑脊液在枕骨大孔区的快速流动，堵塞了蛛网膜下腔，随着每一个收缩脉冲向下传递，小脑扁桃体在部分分离的颅脊脑脊液流动时起活塞作用，在脊髓脑脊液中产生收缩压波，作用于脊髓表面，导致脊髓空洞症的进展；在术中HEISS等[18]也发现小脑扁桃体随着心动周期如活塞运动般阻塞蛛网膜下腔，后期通过影像学已得到进一步证实[19]。近年来，遗传学及分子生物学的研究发现，部分CM患者有家族遗传倾向，如ADEL等[20]发现OSTEM1突变可能与CM发病相关，GUO等[21]通过全基因组测序发现在近端3q29染色体微缺失可能导致CM发生。而印度学者GOEL[22]提出CMⅠ型的病因是由于中央寰枢椎不稳造成的，而且许多其他相关表现如脊髓空洞症、颈背疼痛的临床症状似乎更多地与寰枢椎不稳有关。

3 临床表现

本病临床表现多样且复杂，患者可出现短颈等外貌改变，部分患者亦可出现呼吸困难及声音的改变。主要有以下5类：①颅脊神经受压型：由于小脑扁桃体、四脑室下疝或伴有颅底凹陷，相应的后组颅神经及上颈段神经根被牵拉成角，出现颈枕部疼痛、颈肩部疼痛、面部麻木、视物模糊、角膜反射迟钝、声嘶、咽反射迟钝等症状。②脊髓中央受损型：因延髓上颈段受压、脊髓空洞等，以肩胛区痛觉分离型感觉障碍、偏瘫、四肢瘫痪及肌萎缩主要表现。③锥体束型：其症状及体征包括肌肉僵直和(或)痉挛，反射亢进等。④小脑受损型：表现为步态不稳、共济失调、眼球震颤等。⑤颅内压增高型(可为发作性)：脑组织受压引起脑水肿，可以有头痛、呕吐、眩晕、颈项强直(运动、咳嗽时加重)等。该病临床症状受个体因素影响差异较大。

4 诊断

MRI是CM影像学诊断的首选方法，常规的T1和T2加权成像可以提供关于脑解剖及其生理变化的最高质量图像[23-24]。MRI亦可用于评估CMⅠ型患者的脊髓受压程度，T2加权成像可清晰显示脊髓内水肿，T1加权成像可显示颅颈交界区异常情况[25-27]。颈部正侧位、双斜位及动力位X线片可显示相关的颅底和颈椎异常，用来评估术前颅颈交界区的稳定性。CT能显示小脑扁桃体低位，但其敏感性低于MRI，而CT的优势在于可精巧地对骨骼结构进行演示，对术前规划(多参数重建和三维体绘制)很有帮助[24]。

随着新技术不断发展，CM诊断及治疗方案的选择有了更多依据。如目前应用较多的脑脊液动态成像技术可以对CM患者颅颈交界处和颈椎的脑脊液动力学进行全面的定性和定量分析。研究表明，与健康志愿者相比，CM患者的颅颈交界处的脑脊液峰值流速明显增大，该技术有望更好地区分无症状和有症状的患者，并评估患者可能从减压手术中获益的情况。此外，该技术有可能进一步提高对脊髓空洞症形成机制的理解[30]。神经电生理检测是一种神经功能学检测方法。其优势在于能全面客观反映神经功能受损情况，而且在临床表现与影像学检查结果不相符时，其可作为患者是否需要手术的判断指标[31]。利用3D打印技术进行颅颈交界区三维虚拟手术规划，手术前即可精确地规划后颅窝减压术[32]。

5 手术治疗

目前对CM治疗的争议很大[33-34]。常用的手术方式有后颅窝减压术(PFD)、PFD+硬膜修补扩大成形术(PFDD)、PFD+小脑扁桃体电灼或切除术(PFDRT)、去除寰枕筋膜+硬膜外层敞开、松解第四脑室正中孔和脊髓中央管上口的粘连、内固定术、神经内镜寰枕减压术、脊髓空洞-蛛网膜下腔分流术等。

近年来，随着CM的临床及基础研究的深入，手术方式也在不断改进，主要体现在由单一手术方式转变为多种术式的联合应用，由单一的监测手段转变为多种监测技术相配合的模式。联合术式的应用可明显改善患者的症状和体征，缩小脊髓空洞，减少不良事件和并发症的发生率。而手术中神经电生理检测、术中MRI、术中B超等新技术的应用又为提高手术安全性及有效性提供了保障[35-38]。

对不同患者手术方法的选择是非常复杂的，目前应用较多的PFDD已经取得了良好的效果并积累了相关经验[39-40]。而CALDARELLI等[41]报道了30例行PFD的儿童患者，尽管50%的脊髓空洞症大小没有变化，但其临床症状均得到了缓解；GENITORI等[42]也证明在16例脑干受压患者和10例脊髓空洞症患者中，这种最小的干预也产生了有效的临床改善。有关对有症状的CMⅠ型患者的PFDD治疗作用的荟萃分析显示，CHAI等[43]纳入了14个队列研究包含了3 666例患者，FORANDER等[44]纳入了12篇文献，均提示进行PFDD治疗患者的脊髓空洞症改善优于PFD治疗者，且成人再次手术的风险显著降低，而两组的临床改善无显著性差异。PFDD组患者脑脊液漏和无菌性脑膜炎的发生率显著增加，XU等[45]对12篇文献中841例患者的分析显示，与PFD组相比，虽然PFDD组患者手术时间长、脑脊液漏发生率高，但对大多数CMⅠ型患者来说，PFDD具有较高的临床改善率，是一种更好的治疗方案；同时LIN等[46]分析了13项研究的结果也显示，PFDD对脊髓空洞症的临床疗效较高且复发率较低，是一种较理想的手术方法。在无脊髓空洞症的患者中，PFD因其相似的临床改善和较低的成本而成为首选治疗。VICTOR等[47]通过纳入12项小儿CM患者的相关研究，对1 492例经PFDD治疗的儿童患者与1 963例经PFD治疗的儿童患者进行比较分析，结果显示PFDD组具有更好的临床改善、更长的住院时间和更多的术后并发症。PFDD和PFD在再手术率、失血量、脊髓空洞改善或脊柱侧凸改善方面无差异。因此，对于CMⅠ型儿童患者进行PFDD治疗可获得更好的手术效果。

对小脑扁桃体是否应该切除，目前争议较大。小脑扁桃体切除能有效解除后颅窝压迫，扩大枕大池，恢复脑脊液循环[48-49]，但其切除操作也可能导致枕骨大孔处蛛网膜粘连、损伤脊髓、出血，加重脊髓空洞症和术前症状等[47]。ZHAO等[50]纳入18项研究结果，分析认为PFD不能达到满意的治疗效果，而PFDD是最有利于患者的术式；由于手术并发症发生率较高，不建议切除扁桃体；分流术对改善临床症状和体征的作用有限，且可能增加脊髓空洞的大小。XIU等[51]提出枕颈硬膜角(occipitocervical dura angulation, ODA)这一新的解剖学概念，并以此作为依据来选择手术方式；对于CMⅠ型患者的ODA大于135°时和(或)小脑扁桃体下疝至寰椎后弓水平时，可能需要在PFDD的基础上，附加小脑扁桃体切除术。FAN等[52]将CMⅠ型患者分为3种情况，通过脑脊液动态成像及术中超声情况决定患者手术方式；若患者仅存在小脑扁桃体后颅窝腔隙的脑脊液循环受阻，则仅需采用PFDD，但需保持蛛网膜结构的完整；若患者在小脑扁桃体后颅窝腔隙、第四脑室和中央导水管、斜坡与脑干腹侧之间的间隙出现脑脊液循环受阻，则需在PFDD的基础上，进行蛛网膜下腔的操作，主要包括电缩或切除部分小脑扁桃体及对第四脑室正中孔的探查；若患者小脑扁桃体后颅窝腔隙、第四脑室和中央导水管有脑脊液循环受阻，这类患者在上述两种手术方式的选择上要依靠术中超声情况再决定。GROSSAUER等[31]认为神经电生理监测对CM患者术前及术后评估具有重要价值，研究发现只有在第四脑室开放，脑脊液循环恢复并能通过正中孔后，患者术中体感诱发电位(SSEPs)才会有所改善，术后神经功能缺失才能恢复。因此，部分CM患者需要神经电生理检测进行诊断和治疗。

GOEL等[21,53-55]回顾性分析了应用寰枢椎内固定治疗的65例CMⅠ型病例，观察发现大多数患者有寰枢椎不稳(CAAD)；所有患者均进行寰枢椎钢板和螺钉固定且均未进行后颅窝减压术或空洞分流手术；分析发现7例患者的后组颅神经轻瘫症状有所改善；所有患者术后没有神经功能恶化；54.5%(6/11)患者术后MRI检查显示空洞缩小；在随访期间，没有任何患者出现神经功能或症状的延迟恶化，术后均好转。据此认为寰枢椎固定可治疗CM并缩小脊髓空洞症，而后颅窝减压术从长远来看可能无效，而对CM病例中存在CAAD这一事实的认知，有可能促使治疗进展发生革命性变化。然而，以上观点并未被大多数脊柱外科医生所接受，DEORA等[56]提出如果是单纯CMⅠ型，且C1～C2关节对称，无不稳，则仅需要后颅窝减压成形术；而对于伴有寰枢椎脱位、颅底凹陷症、斜颈、C1～C2关节不对称或不稳定的CMⅠ型病例，可采用C1～C2融合。

随着科学技术的发展，微创治疗的理念也逐渐应用于CM治疗中。目前治疗CMⅠ型采用的微创术式主要包括小骨窗、小切口等手术。也有学者将内镜技术应用于治疗CM。李奇等[57]对CMⅠ型患者在内镜下进行手术减压操作，通过内镜进入小脑延髓池，开放正中孔，恢复正常脑脊液动力学，并切除下疝的小脑扁桃体，严密缝合硬膜，手术效果良好，而且减少了术后并发症。其他学者也作了类似观察，内镜下减压的结果与传统手术相当，同时具有创伤小、恢复快、住院时间短等优势。目前，还有少数关于电休克治疗CMⅠ型患者的报道，该类患者可能合并一定的精神心理疾病，住院检查发现合并CM，发现采用电休克治疗后，不仅患者精神症状得到了一定缓解，而且CMⅠ型相关症状也有所改善[58-61]。但此类治疗方式仅有个案报告，其有效性及安全性还有待进一步验证。

6 存在问题和展望

CM发病机制复杂，临床表现和病程演变特异性差，诊断和治疗尚无统一标准。GOEL等[21,53-55]的治疗方法尽管尚未被大多数医生接受，但是所提出的CM及其相关的脊髓空洞与寰枢椎不稳有关的论断，为CM的机制研究提供了新思路。治疗CMⅠ型有多种手术方法，不同的医生也有不同的选择，但后颅窝减压术加硬膜成形术仍然是大多数医生所接受的术式。

随着科学技术快速发展，对CM手术前、手术中评估的相关诊断和检测技术正不断推出，如CT三维重建技术、MRI脑脊液动态成像技术、手术中超声、多模态电生理监测技术及手术前虚拟手术规划等技术大量应用于临床。

目前，对CMⅠ型治疗方法的选择可归纳为以下研究思路：①通过个体化手术前、手术中评估，选择成本最低、获益最大的手术方法；②如何减少因蛛网膜切开、小脑扁桃体切除或电缩、第四脑室及脊髓中央管探查等所引起的并发症；③微创技术的应用；④其他思路，例如对于GOEL等[21,53-55]治疗CM的再研究等。未来还需要高质量前瞻性的临床研究，以制定出适合各种类型的标准化诊断和治疗规范，建立良好的疗效评价体系。