放射性肺损伤的研究进展

姜秀政 华玥祺 田振桃 温义成

1 佳木斯大学研究生部，黑龙江省佳木斯市 154007；2 佳木斯大学附属第一医院放化疗科

在胸部恶性肿瘤放射治疗过程中，放射性肺损伤(Radiation-induced lung injury，RILI)是常见的剂量限制性毒性之一，限制了可提供的更高照射剂量。RILI分为早期RILI即放射性肺炎(Radiation pneumonitis,RP)和晚期RILI即放射性肺纤维化(Radiation pulmonary fibrosis,RPF)，前者通常指发生在放射治疗开始3个月内的RILI，后者通常指发生在放射治疗开始3个月后的RILI。RILI的出现对患者的生活质量造成了很大的影响，严重的RILI甚至危及生命。

1 放射性肺损伤发生机制

RILI是由放射生物学和放射物理学等多因素共同参与、相互作用的结果，其发生机制尚未完全明确，目前有以下几种主流学说。

1.1 细胞损伤学说 人的肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞组成，分别占肺泡上皮细胞总数的90%和10%。Ⅱ型细胞是Ⅰ型细胞的前体，合成和分泌调节肺泡表面张力的肺表面活性物质。肺组织接受电离辐射后产生活性氧(ROS)，ROS导致了细胞损伤，肺泡壁水肿和血管通透性增加，使蛋白质渗入到肺泡腔进一步降低肺泡间隔以及血管完整性，从而导致Ⅰ型肺泡细胞凋亡，Ⅱ型肺泡上皮细胞驱动肺泡再上皮化，降低了微血管密度和氧气灌注，从而导致了肺的放射性损伤[1]。

1.2 细胞因子学说 细胞因子学说是近年来研究的热点。目前认为RILI与转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等有关。TGF-β1是一种促纤维化生长因子，肺组织受到电离辐射会引起TGF-β1水平升高，TGF-β1通过与受体结合刺激成纤维细胞增殖分化，促进胶原蛋白、黏蛋白等细胞外基质成分的基因转录及蛋白合成，此外TGF-β1还能抑制胶原蛋白酶及纤溶酶原激活物的活性，减少肺间质细胞外基质成分的降解，从而导致了肺纤维化[2]。IL-6主要由成纤维细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等产生，其与RILI的发生发展密切相关，同时也被各型炎症和免疫紊乱等研究所关注，研究发现放疗前血浆中较高水平IL-6是RILI发生的高危因素[3]。一项研究表明治疗前较低的IL-8水平与RILI的发生显著相关,这可能与炎症因子IL-8 是通过激活上游基因NF-κB分泌，同时NF-κB可调节多个效应基因，诱导靶基因mRNA的合成，上调肿瘤细胞对射线的敏感性，增强放疗对肿瘤细胞的杀伤力有关[2]。

1.3 免疫失衡学说 近年来研究发现Th1/Th2免疫应答异常在RILI中起重要作用。Th1细胞主要通过分泌IFN-γ发挥作用，IFN-γ具有显著的抗纤维化和免疫调节作用，肺组织受到照射即刻产生IFN-γ，而过度的Th1免疫反应主要导致急性放射性肺炎，Th2细胞分泌的IL-4和IL-13可以单独或与TGF-β1/Smad3信号通路一起发挥作用，以刺激胶原生成，IL-4和IL-13早期较低，但随时间推移逐渐增高，并维持在较高水平，导致了晚期肺纤维化的发生[4]。

2 放射性肺损伤相关影响因素

2.1 患者自身因素对RILI的影响 年龄是RILI主要影响因素之一，年龄越大发生RILI的概率越高。一项对96例肺癌患者的回顾性研究发现，年龄>50岁是RP独立危险因素[5]。林红梅等[6]也得出了类似的结果，且发现年龄每增加1岁发生RP的危险增加1.087倍。Robnett等[7]对接受放疗的肺癌患者进行研究发现女性比男性更容易发生RILI，而其他研究则认为男性与女性在RILI发生率上无统计学差异[5，8]。一项Meta分析显示既往肺部疾病与RP风险增加相关[9]。Zhou等[10]研究发现肺气肿是影响肺鳞癌患者≥2级RP和≥3级RP的独立危险因素。Okubo等[11]通过回顾性分析71例接受立体定向治疗的肺癌患者，发现亚临床间质性肺疾病与≥2级RP呈显著正相关。近年来，有研究显示吸烟对于RILI具有保护作用[9]，但吸烟者往往导致肺功能储备下降，发生呼吸衰竭的风险也更高，因此并不提倡通过吸烟来减轻RILI。

2.2 剂量学因素对RILI的影响 早在20世纪90年代就有研究表明，当全肺受到照射时6～8Gy 即可发生 RILI，当只有部分肺体积受到照射时20～30Gy方可发生RILI[12]。由此可见，RILI的发生与照射剂量和照射体积有着密不可分的联系，而剂量—体积直方图(Dose volume his-togram，DVH)则可以准确显示各危及器官受照射的剂量和体积以及二者之间的关系，许多研究也证实其在RILI中的预测作用。随着调强放射治疗(IMRT)和图像引导放射治疗(IGRT)在临床中广泛应用，新的剂量分布特点随之而来，即临床上出现的低剂量、大体积的分布特点，因此，V5、V10预测RILI越来越受到学者们的关注。有研究表明，相对于适形放疗，调强放疗V5的预测性能可能更好[13]。沙莎等[3]回顾性分析106例中晚期NSCLC放疗患者，发现V5≥60%患者的RILI发生率为42.0%，而V5<60%患者的RILI发生率为19.6%。吕秋波等[14]回顾性分析103例NSCLC放疗患者发现当双肺V5≥52.22%、患侧肺V5≥62.03%、健侧肺V5≥43.60%、患侧V10≥55.67%时可导致≥2级RILI放射率增高，而较<2级的RILI相比，两者V15、V20、V30等其他参数则无明显统计学差异，这一研究结果表明V5、V10可能导致更为严重的RILI。V20、V30与MLD为既往研究最多的预测因素，且被证实与RILI的发生率相关。朱成斌等[8]通过对247例肺癌患者进行回顾性分析发现V20>28%、MLD>13Gy是急性RILI发生率的独立影响因素。Claude等[15]研究发现 V30>13%是发生RP的危险因素，吴万艳等[16]也得出了类似的结论，认为V30≥5.35%是急性RILI的危险因素。由此可见，虽不同研究所得出的具体数值不尽相同，但DVH参数仍是预测RILI的重要依据，且通过DNH图上某一个参数来预测RILI存在一定的局限性，通过DVH图的形状的来预测RILI的发生可能更准确。

2.3 遗传因素对RILI的影响 单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)是近年来研究最多的遗传因素，主要指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。Pu等[17]在对201个NSCLC肺癌患者的11 930个SNPs的研究中发现其中9个SNPs与RILI显著相关，而位于CDK1的3’UTR区域的rs10711最为显著。Hildebrandt等[18]发现12个常见的SNPs与RP的风险显著相关，携带3个和≥4个以上风险基因型的患者发生RP的风险分别是携带0～2个风险基因型的患者的13.3倍和69.4倍。因此，通过对恶性肿瘤患者的SNP测定可以发现RILI的易感人群，采取相关措施降低RILI的发生风险。

2.4 放疗联合其他治疗对RILI的影响 肿瘤患者以综合治疗为主，多数情况下患者需要放疗与其他治疗方式先后或同时进行，这可能会使辐射所致的肺损伤变得敏感。Dang等[19]对433名局部晚期NSCLC患者进行研究，结果显示接受术后放疗的患者比未手术接受放疗的患者发生RP的风险更高，术后放疗组≥2级和≥3级RP的发生率分别为50%和16%，而非手术组分别为38%和9%，这可能是由于肺体积减小和肺对放化疗的耐受性降低所致。肿瘤患者放疗的同时应用博来霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、紫杉醇等化疗药物是会导致肺毒性进一步增加。沈文斌等[20]的研究结果显示合并化疗者晚期肺损伤发生率显著增加，且为晚期肺损伤的独立影响因素。一项Meta分析显示序贯化疗较同期化疗RP风险增加，通常延长整体治疗时间，通常会使毒性作用会降低，而这一结果可能是同期化疗较序贯化疗使用了强度相对低的化疗剂量或方案所导致[9]。近年来免疫治疗飞速发展，在PACIFIC研究中，NSCLC患者以2∶1的比例分别在接受放化疗后的1～42d内接受durvalumab治疗或安慰剂，结果显示durvalumab组肺炎/放射性肺炎发生率为33.9%，安慰剂组肺炎/放射性肺炎发生率为24.8%[21]。目前针对放射治疗联合免疫治疗是否会增加肺毒性的研究较少，还有待进一步研究。

3 放射性肺损伤的防治

目前RILI缺乏有效的治疗药物，因此RILI的预防比治疗更有意义。在前面，笔者综述了RILI与患者自身因素、剂量学因素、遗传因素、治疗情况之间的联系，那么在预防RILI的时候就要关注以上四点因素，其中患者自身因素、遗传因素通常无法干预，患者接受的其他治疗很多时候能做的同样有限，所以剂量学因素应是关注的重中之重。在药物治疗方面，笔者对近年来学者们的研究结果进行如下归纳。

3.1 糖皮质激素 糖皮质激素是临床中治疗早期RILI最常见的药物，糖皮质激素具有非特异性抗炎作用，早期可以抑制炎性渗出，晚期可以减少肉芽组织形成。谭永红[22]研究认为胸部放疗患者出现有咳嗽、气急症状2周时给予单日累计剂量20～40mg甲强龙相当剂量的短程激素治疗为一种合理、高效的激素用药方案。

3.2 阿米福汀 阿米福汀是首个被广泛认可的广谱细胞保护剂，可降低放射治疗毒性，提高患者对放射治疗的依从性，阿米福汀进入体后经代谢成为具有活性的WR-1065和硫醇自由基，WR-1065可消除放射线产生的自由基，从而产生防护作用[23]。然而在临床实践中，由于药物作用时间短、仅能静脉注射给药和恶心、呕吐、低血压等副作用，阿米福汀的使用也会受到一定的限制。

3.3 其他 除上述两种在临床中广为应用且被证实有效的药物之外，也有研究报道其他药物针对RILI也有一定保护作用。有研究表明氨溴索可以减轻RILI，改善生活质量，一项对106 例胸部放疗患者的研究发现氨溴索雾化吸入可降低RILI的发生率[24]。此外，多烯磷脂酰胆碱、己酮可可碱、ACEIs、异黄酮、姜黄素水杨酰单酯等也可以减轻肺的放射性损伤。

综上所述，随着精准放疗时代的到来，正常组织对辐射的暴露相对减少，但许多患者仍会出现RILI。目前对于RILI的发病机制尚未完全明确，缺乏有效的治疗药物，虽有研究表明多种药物具有防护作用，但仍需大量临床研究证实，故如何降低RILI的发生显得尤为重要，RILI的发生与多种因素有关，如剂量学参数、辐射敏感性和治疗因素以及患者特征等，因此放疗前应充分评估以上多种因素，择优选择放疗计划。