皮肤再生医疗技术在慢性难愈合创面治疗中的作用机制探讨

赵 权 田馨如 唐乾利

临床研究证实, 糖尿病性溃疡、 压疮等慢性难愈合创面的患病率随着人口老龄化的不断加剧而逐年上升。 美国科学家通过大量科学研究数据分析得出, 目前美国每年用于慢性难愈合创面的护理费用超10 亿美元, 占欧盟财政资源总额的2%左右, 至2030 年美国65 岁及以上老龄人口数量将达到目前的2 倍, 慢性难愈合创面的发病率将急剧增加［1-3］。 慢性难愈合创面多存在炎症期延长或炎症过度、 持续感染、 耐药微生物生物膜形成、 皮肤或表皮细胞无法进行正常修复等特点［4-5］。 近年来,皮肤再生医疗技术 (moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment, MEBT/MEBO)［6］以创造生理性湿润环境以及干细胞原位培养等方式在慢性难愈合创面的修复中取得了较为显著的临床疗效, 且其相关作用机制研究也备受研究学者关注。鉴于此, 本研究笔者对皮肤再生医疗技术在慢性难愈合创面中的作用机制进行了综述分析, 以期为皮肤再生医疗技术更好地应用提供参考。

1 MEBT/MEBO 对bFGF、 VEGF 的调节作用

碱性成纤维细胞生长因子 (basic fibroblast growth factor, bFGF) 是由中胚层和神经外胚层细胞产生的一种强有力的血管生成因子, 且被证实能够作用于微血管内皮细胞, 通过加速微血管形成、提高创面组织中胶原蛋白含量, 提高机体自我修复能力［7-8］, 进而加快创面愈合［9-10］。 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 是作用于血管内皮细胞的特异性细胞因子, 已有大量实验研究发现其水平升高能够促进创面血管内皮细胞的生长和分裂, 改变血管通透性及细胞外基质成分, 降低创面炎症反应, 加快创面修复［11-16］。

再生是机体自我修复的关键过程, 而有效的血管网络不仅能够给创面带来充足的氧气和营养物质以支持细胞生长发育和再生, 还能够及时排出机体代谢所产生的废物, 进而加快创面愈合［17］。 尽管组织修复过程涉及多个因子甚至多种信号通路传导［18］, 但即便只提高单个生长因子水平或增强部分生长因子协同作用仍然能够促进组织的修复进程。 唐乾利等［19-20］通过建立SPF 级大鼠慢性难愈合创面模型观察湿润烧伤膏(moist exposed burn ointment, MEBO) 对创面生长情况的影响发现,MEBO 组大鼠创面组织内bFGF、 VEGF 的表达水平明显升高, 新生毛细血管数量明显增加, 有效证实了MEBT/MEBO 能够通过刺激机体分泌大量bFGF、VEGF 而促进创面肉芽组织的生长和新生血管的生成, 从而达到加快创面再生修复的目的。

2 MEBT/MEBO 对ERK1/2 和p38 信号通路的调节作用

细胞信号转导通路具有交错复杂的信息网络,机体内的生理性刺激(丝裂原、 生长因子、 激素等)、 病理性刺激(创伤、 缺血、 缺氧等) 均需细胞信号转导通路之间的信息连锁反应进行调节, 其已成为目前科学研究的热点。 如隶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase, MAPK) 对细胞基因起着决定性调节作用, 细胞外信号调节激酶1/2 (extracellular signal regulated kinase 1/2, ERK1/2) 和p38 在创面修复过程中均发挥着重要作用［21］。 当细胞受到外界环境刺激时, 可通过MAPK 激酶磷酸化活化p38, 并促使其进入细胞核内进一步活化转录因子2 (activating transcription factor 2, ATF2)、 肌细胞增强因子2C (myocyte enhancer factor 2C,MEF2C)、 MAPK 激酶2 等, 以促进白细胞介素-6(interleukin 6, IL-6)、 肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 等多种炎症因子的释放以及转录调节因子c-Jun 的转录, 加快创面再生修复［22-26］。 另外, 大量研究表明, 两种信号通路之间的共同作用因子可相互激活, 并起到同等的调节作用［27］。

唐乾利等［28］通过MEBO 对大鼠慢性难愈合创面的影响研究发现, MEBO 能够激活ERK1/2 和p38 信号通路, 对创面愈合起到调节作用。 吴标良等［29］通过MEBO 对糖尿病足的影响研究也证实了MEBO 能够激活ERK1/2 和p38 信号通路, 增加创面组织中细胞因子的表达水平, 从而促进创面的快速愈合。

3 MEBT/MEBO 对PTEN-Akt-VEGF/EGF 信号通路的调节作用

同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase and tensin homolog, PTEN) -蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt) -VEGF 信号通路主要是通过调节血管内皮细胞的生长, 刺激血管新生, 为损伤创面提供足够的营养物质及氧气, 从而促进创面的愈合。PTEN-Akt-VEGF 信号通路传导过程中, Akt 可与激活的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinases, PI3K) 相结合, 进一步调节创面组织细胞的增殖、 凋亡与分化以及参与血管的生成, 加快创面的再生修复［30-31］。 PTEN-Akt-表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF) 信号通路主要是通过影响表皮细胞的增殖分化, 促进创面的愈合。 有研究表明, EGF 可诱导表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 的磷酸化, 激活相关信号通路, 进而促进多种参与创面修复的细胞增殖, 加快创面愈合［27］。

王澍等［32-33］通过MEBO 对大鼠慢性难愈合创面的影响研究发现, MEBO 能够通过调节PTEN/Akt/VEGF 信号通路影响血管内皮细胞的生长, 调控血管新生； 通过调节PTEN/Akt/EGF 信号通路影响表皮细胞的增殖和爬行, 调控创面再上皮化过程［34-35］。

4 小结

慢性难愈合创面是临床医生最为棘手的难题之一, 近年来大部分研究表明MEBT/MEBO 能够显著促进此类创面的再生修复, 且MEBO 能够通过作用于EGFR、 PTEN-Akt-VEGF/EGF 信号通路促进创面肉芽组织新生以及血管生成等作用加速创面愈合的作用机制也逐渐被证实［36-37］, 为MEBT/MEBO的临床应用提供了有力的理论依据。 但其是否还能够通过调节其他信号通路与信号因子促进创面愈合, 以及其如何调节神经修复等诸多问题仍需进一步探究, 以更好地为临床提供可靠的治疗方案。