关于咀嚼的压力衰减效应的研究进展

杨佳迪 刘 庆 李荷香

1.前言

人体是一个相互关联的有机整体，由许多身体组织器官共同作用，以履行生命所必需的功能。从生理和心理的角度来看，咀嚼器官是身体中一个特殊的系统。咀嚼是大脑高级中枢调动位于脑干的咀嚼模式发生器后向咀嚼器官发出指令，然后接受食物与周围感觉反馈作用的结果[1]。咀嚼运动是机体非常重要的生理功能之一，除了与人体的进食、消化有关以外，还可以增强大脑血流速度，促进脑的发育及功能的行使，提高人体的认知和记忆[2]。另外有学者发现，咀嚼器官还可以作为一种精神压力释放的出口。咀嚼可以抑制应激反应，并被视为一种抵御各种压力的生物行为[3]。在工具时代之前，动物用它们的牙齿作为武器，当面对压力时，它会立即将下颌骨向一侧移动或发出吼叫声。在现代社会，经济飞速发展，人们的压力也越来越大，他的撕咬行为已经消失，取而代之的是无意识的紧咬牙、磨牙[4-6]。因此，这些有意识的攻击形式转变为无意识的动作，是他们在面对威胁或压力时做出的反应来释放压力。本文就咀嚼所引起的精神压力缓解作用，也称为“压力衰减效应”展开讨论。

2.咀嚼的压力衰减效应

利用咀嚼器官作为压力释放的出口也可以说是一种有效的方法。咀嚼器官的研磨是通过下调边缘系统、自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）来减轻应激导致的各种身体机能变化[5]。咀嚼对应激诱导的下丘脑室旁核FOS蛋白表达[7,8]、神经元一氧化氮合酶（nNOS）[9-11]、磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）[12]、自由基[13]等有明显的抑制作用。动物研究中实验动物胃溃疡的减少、血液中性粒细胞/淋巴细胞比率和皮质酮水平的变化[14]，以及人类研究中杏仁核神经元活性[15,16]和唾液嗜铬粒蛋白A（CgA）[17]水平的增加都提示咀嚼可以降低应激导致的机体超负荷。

2.1 动物实验Sato等人[14]把大鼠分成对照组、束缚组和束缚+咀嚼组，束缚+咀嚼组大鼠在束缚应激后给予木棍咀嚼，使得应激导致的胃溃疡减少，脾脏、胸腺退化现象减少,而且应激导致的血液中肾上腺素、皮质酮和中性粒细胞这三者的升高水平均明显降低，表明紧咬牙和磨牙活动是机体过度心理负荷的释放通道。

自由基和活性氧是生命所必需的，脑自由基参与氧化应激介导的各种生理改变，过度的氧化应激产生有害的系统影响，所以它的形成和消除之间的平衡对于抗氧化至关重要。因此有学者[13]用注射血脑屏障渗透性硝基旋转探针，3-甲氧基羰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基（MC-proxyl）进入尾静脉，然后他们使用L波段电子自旋共振技术无创实时测量脑内MC-proxyl的衰变率以探究咀嚼对自由基的影响。他们在一个对照组、一个30分钟的束缚应激组以及30min束缚咀嚼组进行实验。束缚应激30min后的大鼠比对照组大鼠衰变更快，而咀嚼组的衰变率明显低于单纯应激组。

神经元型一氧化氮合酶-一氧化氮（nNOS-NO）在应激反应中调节内分泌系统的活动。束缚应激可使一氧化氮水平升高，nNOS的mRNA表达和nNOS阳性神经元的增加，而30min的咀嚼就可以阻止这种变化，这些研究表明了咀嚼可能存在的缓解压力作用，这种作用在减少与心理应激相关的不良反应方面具有重要意义[10,11,18]。

Miyake等学者[19]采用激光多普勒血流测量仪和PO2选择电极测定了束缚应激时咀嚼对大鼠杏仁核和下丘脑血流和氧分压（PO2）水平的影响。杏仁核和下丘脑血流不受束缚应激的影响，而束缚应激降低了脑组织的PO2水平。此外，咀嚼会导致血液流量增加，并恢复大脑中的PO2水平，促进了大脑的发育和功能的行使。

除此之外，国内外学者对大鼠血浆中促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）的含量[20]、下丘脑区葡萄糖的摄取[21]、海马区糖皮质激素受体数量[22]以及大鼠交感神经活动[23]、中枢神经活动等[7,8,12]进行了研究。结果都表明实验动物在应激期间给予咀嚼刺激可以在某种程度上缓解应激带来的伤害。

2.2 人类实验 在动物实验研究方面的结果在人类学上同样适用。人类学研究[15]通过耳机向受试者发送听觉刺激（警告声），事实证明，这种警告声对受试者来说是存在压力的。使用功能磁共振成像测量血氧水平依赖信号，检测到杏仁核被这种刺激显著激活。然而，当受试者在相同的压力条件下咀嚼口香糖时，减少了大部分杏仁核的激活。

咀嚼能力作为对咀嚼功能的主观反应，反映了患者对咀嚼的感知。有项横断面研究[24]调查了伊朗成年人自我评估咀嚼能力和心理状态之间的关系。尽管这项研究存在局限性，但结果证明咀嚼能力较低的受试者抑郁、焦虑和压力评分较高。并且经常咀嚼口香糖的人（相对于不咀嚼口香糖的人）有显著较低水平的工作压力、生活压力、血压，胆固醇等[25]。

另外，由于提取唾液较血液、尿液等更加无创、便捷，许多学者通过测量唾液中的压力标志物（皮质醇、α-淀粉酶、CgA等）来衡量受试者的应激状态[26,27]。让受试者在20min内完成四种多任务应激，通过测量唾液皮质醇和自测措施来研究咀嚼口香糖对情感和压力的影响，无论是皮质醇的客观测量数据变化还是受试者的主观感受自评量表的结果都显示了咀嚼口香糖可以减轻受试者的应激状态[28]。CgA 是一种48-kDa的亲水性蛋白质，CgA广泛存在于神经内分泌细胞的囊泡中。先前的研究已经确定了测量唾液中CgA的分泌可用来评估应激状态，那么用唾液CgA的分泌量来衡量咀嚼对应激反应的影响也是一种可行的方法。同样有学者就表明了咀嚼可预防应激引起的唾液CgA升高，提示副交感-肾质系统的活动受咀嚼器官的调节。

除了比较咀嚼对内分泌系统精神压力影响外，在咀嚼时间、强度、频率等方面都有进行研究。Tasaka等人[29]对40名青年男性志愿者进行双臂交叉研究，30min算数计算应力负荷后测量不同咀嚼时间唾液α-淀粉酶活性和皮质醇水平，表明仅连续咀嚼超过10min就能有效的减少压力。用相同的实验方法比较强咀嚼力与弱咀嚼力，提示较强的咀嚼能更有效减轻精神压力[30]。

3.咀嚼压力衰减效应的神经机制

边缘系统是大脑中与情感相关的区域，尤其是杏仁核，丘脑向杏仁核投射可以迅速激活杏仁核。有研究表明，在应激状态下杏仁核会被激活[16]，其作用于脑干网状结构引起下颌运动（比如咀嚼、紧咬牙等），并且二者之间具有双向交互作用。咀嚼刺激肌梭和牙周本体感受器，将神经冲动传到三叉神经中脑核，中脑三叉神经元将纤维穿过内侧丘系并由丘脑中继给杏仁核[31,32]。因此，咀嚼器官被认为与杏仁核直接或间接相关。

杏仁核位于前颞叶背内侧部,海马体和侧脑室下角顶端稍前处。通常将其分为两个主要的核群:基底外侧核群（BLA）和中央核群（CeA）[33]。BLA输入突触到CeA，CeA 受兴奋性神经递质谷氨酸（Glutanate，Glu）能传入纤维和抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能传入纤维神经元调节。

研究表明在应激后咀嚼可降低下丘脑室旁核（PVN）葡萄糖摄取，证实PVN是咀嚼压力衰减效应所必需的大脑区域。基于这些神经连接，CeA可能会影响HPA轴的激活，从而影响HPA轴的反馈[5]。HPA轴是机体感知内稳态失衡的一个经典的神经内分泌环，HPA轴的高阶中心是下丘脑，下丘脑（特别是PVN）对于外部应激源的生物反应起到非常重要的作用，在神经内分泌和自主神经系统之间是高阶集成的重要中心，对维持机体的稳态至关重要。通过神经研究已证实PVN的应激反应和咀嚼抑制PVN应激反应的现象。PVN中促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）的表达被称为中心压力系统的调节器。应激源刺激使PVN中CRF通过门脉血液释放到垂体前叶，导致垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH 激活了肾上腺皮质细胞合成释放糖皮质激素（CR）。在此之后，通过糖皮质激素受体的负反馈抑制来调节CRF和ACTH的释放[34]。

Sasaguri等人[35]研究通过仅5min的咀嚼，PVN中p-ERK1/2免疫阳性细胞的数量受到抑制。这种快速反应表明咀嚼影响丘脑向PVN的投射。而咀嚼抑制应激引起的杏仁核及前额叶皮质中GABA受体氯离子内流的减少，说明咀嚼对此投射的作用可能受GABA的调控[36]。Yamada等人破坏大鼠一侧BLA，在同侧PVN中，明显抑制了咀嚼对p-ERK1/2免疫阳性数减少的作用。同样破坏大鼠双侧BLA，咀嚼导致的血清ACTH和皮质酮水平的降低受到相似的抑制[37]。这些结果表明，应激状态下咀嚼器官的激活引起的应力衰减效应可能是由于BLA中GABA神经元激活，然后通过CeA中继此激活，从而减弱应激引起的PVN中的反应。

4.GABA能神经递质传递活动

Glu与GABA为大脑中最主要的两大神经递质，二者共同构成了Glu-GABA代谢通路，发挥兴奋与抑制的双向调节作用。Glu 经GABA 脱羧酶（Glutamate decarboxylase,GAD）反应生成GABA[38]，GABA 再由GABA 转氨酶（GABA transaminase，GABA-T）作用进而形成琥珀酸半醛（Succinic acidsemialdehyde,SSA)，从而维持GABA的合成与分解的平衡[39]。GABA 由囊泡GABA 转运体（Vesicular GABA transporter，VGAT）储存并由随后的胞吐作用释放到突触间隙中，与突触后膜上的GABA受体结合使大量CI-内流，引起突触膜超极化,产生抑制性突触后电位（inhibitory postsynapticpotential,IPSP）而发挥神经抑制功能。然而进入突触间隙的部分GABA很快被突触前膜或胶质细胞膜上的GABA转运体（GABA transporter,GAT）再摄取回去，终止神经冲动传递[40]。

有研究表明，在慢性压力下产生抑郁行为与GABA的合成、摄取、释放有关[41]。所以该反应的任何一个环节出现故障都可以导致GABA介导的抑制作用减弱，我们称其为脱抑制，这都将可能导致机体产生各种精神疾病。另外，恐惧状态下，GAT-1 的表达增加[42]，它同样减少GABA的含量，从而产生相应的结果。而咀嚼怎样影响GABA能神经递质传递活动还需我们进一步研究。

5.结语

综上所述，众多学者已经证实咀嚼可以起到缓解精神压力的作用，并且其可能是由于影响了抑制性神经递质GABA的作用。目前，关于咀嚼是否影响GABA能神经递质传递活动的研究未见报道。因此，精确调控GABA相关分子机制还有待更进一步、更全面的研究探讨与证实，以便为咀嚼的压力衰减效应提供更有力的证据，从而指导临床上通过咀嚼口香糖等更为保守的方式起到缓解精神压力的作用。