活血化瘀法与肿瘤治疗研究进展

顾睿可，顾 科

（1.南京中医药大学针灸推拿学院养生康复学院，江苏 南京 210023；2.江南大学附属医院肿瘤放疗科，江苏 无锡 214062）

恶性肿瘤患者易合并血液高凝状态并出现新生血管生成现象，且在一定程度上与肿瘤进展密切相关。血液高凝状态统属中医血瘀证范畴，血淤是肿瘤形成发展的主要病理机制之一。而新生的肿瘤血管是肿瘤营养供应及肿瘤细胞逃逸的通道，可促进肿瘤的生长、发展和转移。肿瘤新生血管又与祖国传统医学中的“血瘀”病机相关联。活血化瘀法是针对血瘀证的基本治法，是中医治疗恶性肿瘤行之有效的方法，抗血管生成与抗凝治疗是其主要治疗方式，本文主要针对这两种治疗方面的中医药研究进展作一综述。

1 活血化瘀法与抗凝治疗

1.1 恶性肿瘤与血液高凝状态 在正常人中凝血和纤溶维持动态平衡，但恶性肿瘤的发生可导致动态平衡紊乱，通过直接激活血小板、影响其他凝血和纤溶分子标志物而呈现出一系列癌肿诱导的血液病。肿瘤细胞通过释放活性产物或脱落进入血液循环激活凝血机制、活化血小板，导致肿瘤患者的血液流变性表现为高凝、高黏状态，并伴外周微循环障碍、抗凝功能减弱，易形成血栓，且恶性程度愈高，病期愈晚，高凝状态愈严重[1-3]。临床显示中晚期癌症患者多有血栓形成病症或弥漫性内凝血症的倾向。早年有国外学者已观察到游走性血栓性静脉炎和隐秘型恶性肿瘤的共存，而假定“血液高凝状态和腹内恶性肿瘤”的关系[4]。如今这个假定已被现代医学界广泛公认，并被定义为癌症诱导的凝血功能障碍或一切不明原因的癌症血栓前状态[5-6]。随着研究不断深入，目前认为肿瘤细胞诱导血小板聚集（TCIPA）理论可能是导致肿瘤患者血液高凝状态的机制之一， 基于TCIPA理论与中医血瘀证的共性，认为干预TCIPA途径可能是活血化瘀法治疗肿瘤的有效方法之一。

1.2 恶性肿瘤与抗凝治疗 血管内皮细胞的损伤、凝血系统的激活、血小板的激活与聚集、抗凝活性的降低、血流因素等可引起血液的高凝状态[7]。高捷等[8]发现119 例恶性肿瘤患者中，99.16%的患者存在不同程度的循环障碍，主要表现为管袢清晰度下降，管袢输入、输出支增粗，管袢交叉、畸形增多，袢顶瘀血，血液流速迟缓，红细胞聚集程度增多等。病情好转时，临床症状改善，血瘀证减轻，血流动力学也改善，特别表现在血流加速、红细胞聚集减轻、管袢出血及渗出减少或消失；病情恶化或出现新的转移灶时，血瘀证加重，血流动力学也明显变坏。高黏度的血液有利于肿瘤细胞的转移扩散：(1)在高黏血液中，血液流速较慢，肿瘤细胞易形成癌栓，且易与血管壁接近和黏附；(2)肿瘤细胞与血小板的作用变得极为活跃，肿瘤细胞分泌的血小板凝集活性因子促进血小板在肿瘤细胞表面聚集、变形和脱颗粒，肿瘤细胞表面被血小板遮掩，肿瘤特异性抗原更不易被宿主免疫监控系统识别，保护了肿瘤细胞不被宿主免疫细胞破坏；(3)减少由于微血管挤压引起肿瘤细胞或癌栓的机械损伤。因此血液高黏状态是癌转移、复发的重要条件和因素之一[9]。临床药理研究[10]证实，活血化瘀类中药能改善血液高凝状态，如莪术、虎杖、穿山甲、凌霄花等通过促进纤维蛋白溶解、抑制血小板聚集、改善微循环、降低血液黏稠度等途径，改善血液的高凝状态，使肿瘤转移灶内新生的毛细血管退化及提高其免疫识别能力。

2 活血化瘀法与抗血管生成治疗

2.1 恶性肿瘤与血管新生 新血管生成是恶性肿瘤共有病理特性之一[11]。自1971年Folkman[12]首先提出肿瘤生长和转移与血管依赖性的关系后，学者们对血管形成与肿瘤转移至今都极为重视，亦因此改革了人类对抗肿瘤的创举。Folkman观察了恶性肿瘤切除比正常组织较多充满血管，并提出：(1)肿瘤中和周围的血管是新生；(2)血管的形成与瘤细胞表达肿瘤血管生成因子有密切关系；(2)因子对血管生长方向有诱导作用；(4)没有新生血管肿瘤的体积则长期陷入不变状态[12]。肿瘤血管形成依赖于多种相关因子的诱导和调节，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF）最为重要。VEGF与其在内皮细胞膜的受体结合,发挥其特异性的内皮细胞分裂原的活性，刺激血管内皮细胞增殖，从而促进血管形成，为肿瘤生长和侵袭提供充足的营养。正常组织中，血管促进因子与抑制因子共同维持血管平衡状态，肿瘤发生后，血管促进因子增强而抑制因子降低，引起大量新生血管生成，血管因此增生而随肿瘤发展而增殖。

2.2 恶性肿瘤与抗血管生成治疗 侵袭和转移是恶性肿瘤的主要生物学行为。肿瘤的血管形成在肿瘤的侵袭和转移过程中占有极其重要的地位，是肿瘤复发和转移的重要环节[13]。新生血管为肿瘤生长提供营养，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径。正常条件下，除创伤修复、子宫内膜生殖周期等可出现血管生成外，成熟器官血管内皮不会产生异常增殖。抗血管生成治疗后能产生一个特定的正常化时间窗[14]，这时肿瘤血管出现短暂的正常化，与放化疗联合治疗能产生协同作用。正常化时间窗是短暂而可逆的，并且与肿瘤类型、部位相关，若药物作用时间超过了其正常化的时间窗则会损害正常的血管。肿瘤血管正常化理论由Jain[15]提出：合理地运用抗血管生成药物，能在血管消退之前修复异常的肿瘤血管系统，使肿瘤血管趋于正常，更有效地运输氧和药物到肿瘤细胞，从而提高放疗和化疗的敏感性。抗血管生成治疗存在能使异常的血管在结构和功能趋于正常的潜能，并能改善肿瘤的微环境，最终提高对放疗和化疗的敏感性。活血化瘀药姜黄的有效成分姜黄素及衍生物具有抑制人内皮细胞增殖作用，通过抑制血管生成，进而发挥抗肿瘤作用[16-17]。近期有学者[18]发现川芎嗪能降低小鼠肺癌肿瘤微血管密度，抑制肿瘤细胞VEGF蛋白表达。类似研究[19]表明红花提取物羟基红花黄色素A能抑制鸡胚毛细血管生成，机制之一是通过抑制碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、VEGF、VEGF mRNA表达来实现的。

3 活血化瘀法在肿瘤治疗中的其他作用机制

3.1 活血化瘀法与肿瘤免疫 肿瘤的炎症被认为是肿瘤细胞的“第七大特征”。研究[20]表明，肿瘤组织中存在大量炎性细胞浸润。在正常情况下，机体免疫系统能够清除外来病原体以及自身癌变细胞，从而维持机体稳态。然而，在病理条件下的免疫系统也可以促进肿瘤的发展，这取决于疾病发展的生物学阶段和肿瘤微环境的生物学特性。众多免疫细胞能够促进肿瘤血管生成和肿瘤生长。如在微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的比例超过50%，且超过80%的案例表明，高比例的TAM与不良预后相关[21]。在肿瘤微环境的缺氧环境下大量TAM聚集，被激活后的TAM是肿瘤微环境中生长因子、蛋白酶等物质的主要来源[21]。如黑色素瘤中TAM可以产生转化生长因子β来进一步诱导肿瘤的血管生成[22]。除巨噬细胞外，肥大细胞对鳞状上皮肿瘤的血管生成。中性粒细胞对基质金属蛋白酶的分泌及VEGF受体的结合也起到了重要作用[23]。人体免疫系统会受到活血化瘀中药如延胡索、五灵脂、川芍、赤芍、丹皮等的正向调节作用，牛膝、益母草、丹参等中药还能起到双向调节作用，而红花总黄素则起免疫抑制作用。

3.2 活血化瘀法的抗肿瘤转移作用 活血化瘀药物能够抑制内皮细胞与肿瘤细胞的黏附，减少肿瘤转移。同时，还可通过抑制肿瘤细胞表面黏附分子表达、抑制血小板聚集、改善微循环等方式来抑制肿瘤转移。

4 结语

基于目前临床中肿瘤综合治疗的需要，中医药治疗肿瘤越来越受到人们的重视，而血瘀证候在肿瘤不同发展阶段均普遍存在，如上所述，活血化瘀法在干预血液高凝状态与肿瘤新生血管方面是目前治疗肿瘤的一种重要策略。然而目前对单味药物的机制研究比较多，而复方的研究相对较少，但往往复方的疗效甚佳，既能遏制肿瘤生长，又具备改善患者免疫功能，这是我们今后必须面对和亟待关注的焦点。相信随着深入研究，活血化瘀治疗恶性肿瘤的机制将更加明确，中医药在征服癌症过程中定会发挥重大的作用。