急性放射病与全身放疗患者各系统反应类比分析

尹修平，秦颂兵，姬 磊

（苏州大学附属第一医院放疗科，江苏 苏州 215006）

急性放射病（ARS）是指机体短时间内受到大剂量电离辐射（大于1.0 Gy）进而引起的全身性疾病[1]。在临床实践中，存在着一种可控的大剂量电离辐射的全身放疗（TBI），TBI的主要作用有三种[2]：一是造成免疫抑制，降低术后急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率；二是电离辐射的抗肿瘤效应；三是清髓效应，为自体或异体干细胞提供移植空间。因此TBI被广泛用于血液病的治疗，同时也进行了大量的动物实验和临床研究，用于印证和各种药物联合治疗的疗效[3-5]。ARS与TBI的患者均接受可吸收剂量大于1 Gy甚至大于10 Gy的全身照射，但是两者因照射的目的性不同，因此其近期及远期反应有所不同。

1 ARS与TBI的特点分析

从病理生理学角度来说，ARS与TBI病理生理学表现均可概括为大剂量全身照射导致的组织产生的细胞杀伤效应和炎症因子介导效应，不同组织的具体表现与细胞敏感性和组织器官的分化程度成正相关[6]。具体的机理为：电离辐射所产生的自由基对炎症因子具有趋化作用，从而形成炎症反应，造成组织器官的损伤。从表现形式来看，电离辐射可直接损伤胞膜，也可导致细胞双链DNA断裂，致细胞死亡。还可间接诱导肿瘤、白血病、反复感染、贫血和溃疡等[7]。

但是ARS与TBI的受照也有不同之处。外照射ARS根据受照剂量的不同可分为3型[8]：骨髓型（1～10 Gy）；肠型（10～50 Gy）；脑型（大于50 Gy），其中骨髓型ARS又可细分为：轻度（1～2 Gy）；中度（2～4 Gy）；重度（4～6 Gy），极重度（6～10 Gy）。外照射ARS往往具有不可预见性，其疾病发生发展过程具有阶段性、临床症状复杂、病变范围广等特点。外照射ARS损伤的严重程度主要取决于吸收剂量，同时受许多因素的影响。通常情况下，ARS患者均为不可预见性，防护及预防措施完全没有或者部分缺失。因此往往急性反应较重，救治难度大，鲜有肠型及更严重的ARS救治成功的报道。

而在TBI中，患者受照剂量为8～12 Gy，与极重度脊髓型ARS或者肠型ARS剂量相当，但是TBI照射是可预见并且可控的，受照患者在照射前均进行了体测，并根据体测结果制作个体化档铅，同时针对放射设备进行了剂量验证，在移植准备过程中，患者事先服用了各类保护性药物。虽然吸收剂量基本一致，但这些防护措施使得TBI引起的组织损伤具有可控性的特点，因此其辐射的急性确定性效应体现出了可防可控的特点，患者均可顺利接受骨髓移植得到更好的治疗效果，因此，TBI患者所接受的治疗对ARB患者救治具有指导作用。但同时，辐射的随机性效应发生的概率才与剂量有关，而TBI远期反应报道较少，因此也可以从ARS患者的远期情况去推测TBI患者远期可能出现的情况。下面将从各个系统在接受了相近剂量照射后病理生理学改变与实验室指标变化情况对ARS与TBI的损伤表现进行分析和评估。

2 ARS与TBI中各个系统的损伤表现

2.1 ARS与TBI中造血系统的变化 成年人造血系统主要由骨髓、脾脏、淋巴组织和胸腺组成。造血系统承担着机体防御、气体交换和止血等重要生理功能，同时还具有修复其他组织损伤的潜能。造血系统各组成细胞成分复杂，分化程度各不相同。分化较低细胞包括造血干细胞、造血祖细胞，分化成熟则为红细胞、白细胞、血小板等。由于这些细胞在各个器官中分布不同，因此它们对于射线的敏感度也不同。

当机体受到大于1.0 Gy照射后，将会出现血细胞生成抑制，全血细胞减少等造血系统损伤的关键性病变。在受到大于10 Gy剂量照射后，造血系统的损伤依然严重，但是胃肠道损伤上升为主要威胁。机体受到大剂量全身照射后，造血功能会发生明显抑制[9]，表现为中性粒细胞和淋巴细胞数量减少，功能减弱，加上机体其他免疫器官及细胞受损导致的防御功能下降，使机体遭受感染的风险大大上升。同时，辐射还会引起血小板数量的下降、血凝障碍，导致出血综合征的发生。而TBI作为造血干细胞移植的准备工作，在照射后即会进行造血干细胞的回输，并予以集落刺激因子等刺激造血，帮助骨髓重建，另一方面，抗生素的使用也会减少因免疫抑制而导致的感染风险。因此，TBI中，造血系统的抑制带来的影响比ARS要小很多。

2.1.1 骨髓的辐射损伤：骨髓作为人体重要的造血器官，一直处于高度增殖的状态，因此对射线高度敏感，射线作用后可发生明显的病变。放射生物学研究[10]显示：骨髓接受照射后3 d，骨髓呈极度空虚状态，骨髓增生极度减低，粒细胞数量大幅度减少，红细胞的增生程度则与辐射损伤程度呈正相关。淋巴系统中，淋巴细胞数高低与照射剂量和骨髓其他造血细胞增生程度呈负相关。巨核细胞数在照射后也明显受抑制。赵文正等[11]对河南“426”Co60辐射事故中1 例重骨髓型ARS患者骨髓情况进行监测，结果表明：患者照射后20 d，骨髓增生极度低下，脂肪细胞明显增生，间质水肿，仅有少量较成熟的粒红系细胞散在分布，未见巨核细胞。照后37、51、72 d，骨髓组织学损伤逐步恢复，但至照后72 d还未完全恢复正常。照后6 个月的骨髓涂片上，还可见到淋巴细胞核缺损及核浆空泡等异常，至照后1 年及2 年的观察，未见形态异常的淋巴细胞。由此提示在未接受骨髓移植等重建措施的情况下，骨髓造血功能在低剂量时即可出现严重的损伤，患者将出现贫血、感染、出血等严重并发症，需要加强支持治疗以维持患者生命体征平稳，为骨髓功能恢复争取时间。而上海“625”辐射事故中[12-13]，患者恢复时间较“426”事件长，考虑原因主要与rhGM-CSF、rhEPO的使用有关，因此，合理的救治手段是骨髓辐射损伤修复的重要方法。在TBI患者中，我们发现，虽然患者接收到了高达12 Gy剂量的照射，但是经过骨髓移植，患者造血功能往往能快速恢复，同时经过移植前的预处理工作，患者感染出血风险降低，保证了移植的成功。

2.1.2 主要血液学指标的变化：在ARS过程中，外周血淋巴细胞、白细胞、血小板、网织红细胞数量变化及骨髓细胞MI是判断急性辐射损伤严重程度的5项主要血液学指标[14]。外周血细胞的辐射损伤与骨髓中较为一致，通常表现为粒细胞与血小板大幅度减低，红细胞一定程度下降，下降程度在一定范围内与受照剂量呈正相关。值得注意的是，在受照后早期，外周血中白细胞数量增加，淋巴细胞计数降低，网织红细胞与绝对网织红细胞数量降低，未成熟网织红细胞分数（IRF）与高荧光网织红细胞分数（HFR）趋近于零。而在骨髓移植后，IRF与HFR最早出现回升，提示造血功能的恢复。涂开山等[15]研究表明，ARS中外周血细胞计数的恢复情况与受照剂量存在一定的关系，可以通过观察淋巴细胞或中性粒细胞计数变化，定量地分析受照剂量。多个辐射事故随访研究均可证实该推算的有效性。此外，大剂量全身照射也会增加第二肿瘤的发生率，以白血病为常见，且发生几率与受照剂量呈正相关。邵松生等[16]报道了1 例Co60辐射源照射的病人，等效生物剂量为4.78 Gy，随访12 年后确诊ALL。而针对接受了TBI的患者而言，因其受照前已经确诊恶性血液病，因此骨髓处于病态造血阶段，故照射重点在于清空骨髓，杀伤体内恶性血液细胞，因此与ARS患者指标变化完全不同。

2.1.3 胸腺的辐射损伤：胸腺作为人体的中枢淋巴器官，是淋巴细胞产生的场所。动物实验表明，小鼠受1.5～2.0 Gy全身照射后，胸腺重量迅速降低，约1 周后即开始回升，2 周内可恢复。4.0～5.0 Gy照射后24 h，胸腺重量降低程度更大，5～12 d后可有所回升，但有第二次下降与回升。针对胸腺的照射损伤研究未见报道，主要原因在于胸腺是T细胞分化成熟的场所，不涉及制造和储存，因此不作为重点器官进行关注。

2.1.4 脾脏的辐射损伤：脾脏属于外周淋巴器官，是淋巴细胞定居和增值场所。动物实验研究表明，5.0 Gy照射后脾重可降至40%，脾内T细胞与B细胞数量均迅速减少。因为脾脏是人体重要的免疫细胞聚集地，因此大多数血液病患者伴有脾功能亢进。在实施TBI前，部分患者需进行脾脏的加量照射，旨在更好地杀伤脾脏中的白血病细胞，提高移植的成功率。而在骨髓型ARS中，受照者往往脾脏功能基本正常，脾脏受损主要表现为体积缩小，重量减轻等，与TBI患者差异巨大。

2.2 ARS与TBI中神经系统的表现 神经系统的放射敏感性，在一定程度上因衡量放射性的依据不同而异。以机能反应作为衡量的依据。出现机能反应需要的剂量不足1 cGy，反应主要包括高级神经活动变化（条件反射异常、食欲改变等）、自主神经系统机能变化及神经感受器变化，而神经组织细胞的破坏则需要较高的剂量。作为一个整体的脑组织引起病理形态变化的辐射剂量并不太高，而造成神经细胞直接的形态破坏则可能需要较大剂量。

从病理生理学角度分析，受到中等以上剂量照射后，脑内糖原和粘多糖含量增多，糖原分解减少，葡萄糖利用和氧化减弱。电离辐射作用后，中枢神经系统活性氧增加，易与髓磷脂膜作用，使髓磷脂发生氧化损伤。动物实验表明：小鼠受照10 Gy后，脑内碱性磷酸酶降低，并与照射剂量呈负相关。成年大鼠受10 Gy照射后，大脑皮质成纤维细胞生长因子2（FGF2）表达呈时间依赖性增加。这种因子介导中枢神经系统氧化损伤的保护作用。脑内γ-氨基丁酸（GABA）为一种抑制性神经递质，家兔受10 Gy照射后2～8 h，脑内GABA增多，其前体谷氨酸减少，但谷氨酸脱羧酶活性增高；猴受8 Gy照射后，GABA立即减少，3 d后增多。电离辐射后，交感神经节内乙酰胆碱减少，而脑内胆碱酯酶活性在照后几天内增高。

何玲等[17]在分析2000年成都某60Co辐照场发生的一起3 人同时受到γ射线照射事故中发现：3 例患者出现乏力、头晕头痛、失眠、记忆力下降等神经系统症状，推测是间脑功能受到影响所致的。胡龙虎等[18]在分析1998年1 例重度骨髓型ARS患者周围神经变化时发现，患者神经纤维髓鞘轻度肿胀、轻度板层分离，部分脱髓鞘。与Schultheiss分类轻度反应[19]相一致，但又有所区别，也可见滋养血管轻度扩张和充血，同时也观察到了神经元细胞内Nissl小体部分溶解，线粒体絮状变性，内质网扩张。上述病理变化在照后3 d出现，7 d明显，14 d恢复，30 d至正常。

在TBI中，由于脊髓剂量通常在12 Gy左右，远低于脑耐受剂量，加上神经保护药物的使用，使得神经系统的反应并不显著，多与急性放射性类似，出现头晕乏力、四肢麻木等轻微症状。

2.3 ARS与TBI内分泌系统的变化比较 内分泌系统是重要的全身系统，经典的内分泌系统包括腺垂体、肾上腺、甲状旁腺、性腺、胰岛、松果腺和胸腺等。因其主要功能在分泌，细胞更新快，分泌受照射影响大。在电离辐射中，受影响的器官主要体现在垂体、肾上腺、甲状腺中。

2.3.1 垂体的变化：垂体是人体最重要的内分泌腺体，可分泌和储存多种激素。与神经系统相似，垂体的组织细胞改变需要的剂量较高，但是较小剂量即可损伤垂体前叶的功能细胞，影响垂体的分泌功能，因此小剂量的全身照射即可引起垂体功能的改变。从病理生理学角度看，受到10 Gy全身照射后，垂体的嗜酸性粒细胞（主要合成和分泌GH和PRL）数目增多，嗜碱性粒细胞（主要合成和分泌TSH、FSH、LH和ACTH）变大，使得垂体前叶分泌功能增强，可起到动员机体防御适应功能的作用，但是随着受照剂量的提高，垂体前叶会出现充血，嗜酸性粒细胞出现减少或者消失，使得分泌功能减弱。

2.3.2 肾上腺的变化：肾上腺是人体重要的内分泌器官，主要分泌糖皮质激素、醛固酮及性腺激素等。与垂体相同，从形态结构角度肾上腺的放射敏感性较低，但在全身照射后也会发生明显的反应。一般认为，在ARS发生发展过程中，肾上腺皮质功能增强经历了增强、减弱、再恢复的过程。肾上腺受照后的增强反应具有防御适应意义，是机体抗损伤反应之一，机体到达极期后肾上腺皮质分泌功能的增强将出现减弱，随后逐渐恢复。江波等[20]在针对河南新乡426事件研究中发现，3 例中、重度骨髓型ARS病人，照后10 d皮质醇（COR）均明显升高，至照后32 d极期时明显降低，照后0.5、1 年又逐渐升高。因此对于TBI患者来说，肾上腺功能变化并不明显。

2.3.3 甲状腺的变化：甲状腺是辐射敏感器官，辐射可引起甲状腺功能改变和细胞形态发生变化，从而导致下丘脑神经内分泌功能损伤和垂体-甲状腺轴的损伤和功能混乱。造成一系列辐射相关的甲状腺疾病，其中确定性效应包括慢性放射性甲状腺炎、放射性甲状腺功能减退症、放射性甲状腺良性结节，随机性效应如放射性甲状腺癌。张家庆等[21]研究显示，电离辐射对甲状腺的影响会随着时间推移而加深，且发生几率与剂量呈正相关。但甲状腺功能减低的严重程度与受照剂量无明显剂量平行关系。许雪春等[22]对60Co照射后5 例患者研究表明，有1 例患者在急性照射后11 年间，TSH水平持续升高，血清TT3、TT4水平正常，而其余4 例受照者既往随访甲状腺功能检测均正常。何玲等[13]对3 例60Co照射后患者随访表明，1 例患者甲状腺癌切除术前受照后第8年、10年、12年随访中，TSH水平升高，其他甲状腺激素水平正常。由此可见，甲状腺功能损伤在ARS随访中存在，但因替代治疗方案完善，因此对患者影响较小。而针对TBI患者研究中，甲状腺功能的随诊也显示出了相同的结果。但是也要警惕甲状腺随机性放射损伤出现的可能性。

2.4 ARS与TBI中消化系统的变化比较 电离辐射对消化器官黏膜的损伤为确定性效应，临床症状明显。放射生物学研究显示：当机体所受的辐射剂量达到10～25 Gy时，通常发生肠型ARS。表现为肠黏膜广泛的脱落、坏死，造成机体代谢紊乱，肠道菌群进入血液引起菌血症、败血症，进而引发多器官衰竭和死亡，进展迅速。在临床救治过程中，鲜有肠型ARS救治成功的案例报道。因此，照射导致的胃肠道反应需要我们重点去关注和理解。

2.4.1 ARS时小肠的变化：病理生理学研究表明：ARS初期，十二指肠变化最为明显。在病理切片中，隐窝细胞会发生核肿胀、破裂，染色质聚集、空泡化及细胞肿胀等。肠绒毛上皮细胞也发生渐进性坏死、脱落，电镜下可见绒毛萎缩，细胞间隙扩大。杯状细胞也因黏液潴留而胀大。在此时期，小肠会代偿性发生强收缩现象，蠕动增强，甚至出现痉挛等肠运动功能紊乱，可能与小肠平滑肌Ach含量增高，胆碱酯酶活性降低，5-羟色胺与组胺含量增高等原因有关。在极期时，肠道分泌和生成某些蛋白酶的能力均减弱，其中肠激酶、碱性磷酸酶和蔗糖酶等均显著降低。同时，对葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等物质的吸收能力也大为减弱。由此导致一系列的胃肠道反应。而在TBI中，由于实现使用了消化道黏膜保护制剂等手段，以及照射时对于危及器官的保护工作，使得TBI患者虽然接受到了12 Gy这个足以引发肠型ARS的剂量，但是胃肠道反应相对较轻，主要表现为自限性的恶心呕吐及腹泻等，经对症治疗后往往能好转。影像学检查通常未见明显胃肠道黏膜损伤。

2.4.2 ARS时肝脏的变化：放射生物学研究表明：接收到了5～10 Gy照射后几小时，肝内可出现肝内动脉有不均匀扩张。组织化学等方法证明，胞浆中RNA增加，DNA下降，以后两者均减少；核转录活性升高，18 h后降低；酸性磷酸酶及某些脱氢和氧化酶的活性增加；糖原减少，1～2 d后有恢复；中性脂肪、磷脂代谢障碍。河南Co60放射事故中，受照的3 例患者出现HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），1 例8 岁男性患者和另1 例37 岁男性患者出现ALT及AST升高，经过治疗后恢复[23]。宋世平等[24]对山东济宁Co60辐射事故中的受照人员肝功能监测中，1 例患者分别接受到了9～15 Gy的照射剂量，出现了ALT在照后57 d时急剧上升，59 d时升高至1 180 U/L，然后逐渐下降，最终因感染导致的多器官衰竭在照射后75 d死亡。由此提示ALT是反应肝脏损伤程度的重要指标。在TBI研究中我们发现：由于甘草酸制剂、支链氨基酸等保肝药物的使用，虽然患者也接受到了8～12 Gy的射线照射，但是对于肝细胞的影响通常不明显，生化检查结果示肝酶无明显升高，总胆红素及直接胆红素维持在正常水平。由此提示，适当的肝脏保护措施可以促进肝脏功能的恢复，当然肝功能恢复情况也依赖于全身感染控制的情况。

2.4.3 ARS时胰腺的变化：胰腺组织细胞分裂率低，更新慢，一般认为属于放射低敏组织。但近些年的研究表明，大剂量照射的早期即可引起胰腺形态及功能的变化。反映为血尿淀粉酶的升高，血糖升高等。显微镜下，在急性照射的早期，腺泡有明显的充血水肿，细胞中分泌颗粒减少。稍后，可见核增大、多核和巨核细胞，细胞分裂相增多；部分区域有坏死和新生的腺泡细胞；导管、血管及间质也有不同程度的变性。在TBI的研究中我们发现，多数患者均伴有胰酶的升高，但在对症治疗后均下降至正常值，提示胰腺变化是可控的。

2.5 ARS与TBI中心脏的变化比较 急性反射损伤时，心脏器官与功能都发生一定的变化，对于预后也有重要影响。如重度放射病人早期常出现头晕、心跳加速、脉搏不均，远期则会出现浮肿，点状出血及大出血等。

从病理生理学角度来看，急性放射损伤初期，心脏变化不太明显，镜下能观察到个别心肌纤维轻度肿胀，但横纹及细胞核仍清楚。心肌小动脉及小静脉壁渐增厚，发生玻璃样变。内皮细胞肿胀，凸向管腔，核深染，血管周围水肿等。临床表现为多种心律不齐如房颤、左束支传导阻滞、室性期前收缩等。心电图可见T波倒置和低平等变化。而在极期，则可看到心肌原浆肿胀，一部分已失去横纹。许多细胞的胞核皱缩、浓染，边缘不齐。个别部位可见肌纤维坏死，坏死区周围无明显的细胞反应。这一时期，心电图的变化也很明显。主要是QRS低电压与ST段下降。在致死剂量范围内，受照剂量越大则ST段下降越明显。这是心肌缺氧特有的征象。

在实验室检查方面，陈建魁等[25]针对山东济宁“10.21”60Co辐射事故的2 例患者进行了心肌酶相关指标的监测，结果显示：辐射事故后，2 例受照者的血清AST、CK、CK-MB、LDH和LD-1等酶的活力都有不同程度的升高，提示有心肌细胞的损伤。病例A在30 d后发生严重的心肌细胞损伤，病例B在57 d后发生严重的心理细胞损伤。由此可见，实验室检查指标对反映心肌细胞损伤有很大价值。

在TBI早期，心肌酶相关指标中，BNP可见一过性升高，但由于心肌保护药物和挡铅的使用，在后期检查中这一指标会逐渐恢复正常，总体而言，相对于急性放射损伤，TBI中射线对心肌功能的影响并不大。远期报道也未见心脏衰竭等病例。

2.6 ARS与TBI中肾脏功能的变化比较 肾脏接受超过10 Gy的照射时，会出现血液循环障碍，发生不同程度的水肿、出血以及由此而来的肾实质病变。大体上可见肾肿胀、皮质增厚、肾充血及出血等。放射性肾损伤是肾小动脉硬化和闭塞的过程，肾小球和小管的慢性损伤导致肾间质纤维化。在儿童中，累计10～15 Gy剂量照射可减慢或停止肾脏的生长。成人分次TBI后的肾耐受为14 Gy，儿童应≤12 Gy[26]。Miralbell等[27]报告了79 例接受10、12和13.5 Gy的分次TBI患者，发现18 个月后慢性肾病的几率显著增加，分别为5%、26%和45%。在Gerstein等[28]的分析中，TBI的剂量≤12 Gy很少引起儿童持续性肾病，单次剂量也与肾功能不全的发生率不相关。因此，TBI总剂量不超过12 Gy时，由于剂量效应关系和肾脏保护性药物的使用，射线对肾脏的影响并不大。但ARS中由于没有及时的肾脏保护，往往会发生不可逆的肾实质损伤。

2.7 ARS中生殖系统的变化 电离辐射对生殖系统的作用主要体现在性腺器官的改变。其中受影响较大的是睾丸和卵巢，对附属性器官的影响并不大。

ARS时性激素的变化：ARS初期，未发现血清激素含量的变化，照射后100～150 d，在受照剂量超过2 Gy的患者中，发现血清FSH水平持续升高，提示放射反应发生较晚，此外，血清LH在照射后也升高。持续超过1 年，1 年后出现缓慢恢复。此外研究表明，雌三醇能有效减轻放射病症状，并有促进造血干细胞恢复的作用[29]。

3 总结

通过对比我们可以发现，TBI的患者虽然接收到接近于肠型ARS剂量的全身照射，但是在计划性地运用保护手段以及随后进行骨髓移植后，造血器官功能可以快速恢复，全身的感染控制良好，由此为骨髓移植的成功提供了安全保障。而ARS由于突发性的原因，患者损伤往往较大。虽然近年由于无菌层流病房、有效的抗细菌和真菌药物、血制品以及大量丙种球蛋白、造血生长因子和造血干细胞、间充质干细胞移植技术[30]的应用，以及西格列汀等保护性药物的使用，使得骨髓型ARS的治疗效果与以往相比有了明显的提高，骨髓型重度及以下的患者已经可以基本治愈。但是更高的剂量导致的更严重的ARS依然束手无策。通过TBI与ARS的比较分析中我们可以更清晰地发现事先的保护治疗对患者的获益，也可以对TBI患者远期可能发生的反应进行预见和评估，并及时处理，为TBI患者更好的生存提供依据。