氧供指数与体外循环后急性肾损伤的研究进展

高 鹏，靳 雨，张沛瑶，柏利婷，童媛媛，国胜文，李艺萱，刘晋萍

随着监测设备和体外循环（extracorporeal circulation， ECC）技术的不断改善，ECC 相关不良事件的发生率正逐年降低，为进一步保障充分灌注及减少并发症，目标导向灌注（goal-directed perfusion，GDP）的概念被引入临床［1］，而氧供（oxygen delivery，DO2）的调节则是GDP 的核心内容之一，相关指南也推荐将氧供指数（DO2I）作为指导灌注流量的参数［2］，其计算公式为DO2I ＝泵流量［L／（m2·min）］×［血红蛋白（g／L）×1.36×SaO2（%）+PaO2（mmHg）×0.031］。 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心脏手术后常见的并发症，可影响患者的整体预后，增加医疗支出，现对氧供指数和ECC 后急性肾损伤的研究进展做一综述。

1 ECC 后AKI 概述

ECC 相关的急性肾损伤（ECC-AKI）是心脏手术常见的并发症之一，根据不同的诊断标准其发生率甚至可高达50%［3］；研究表明，术后肌酐值的轻度上升即可预测近远期死亡率的变化［4］，而针对1 846 名患者进行回顾性分析发现，AKI Ⅰ期是最常见的AKI 形式，且与接受心脏手术患者的全因死亡率独立相关［5］；与此同时，Pickering 等［6］的研究也表明，无论采用何种定义，ECC 后的AKI 都会使早期死亡率增加2 倍以上，故能够预防或减轻心脏手术后AKI 的干预措施将具有重要的临床意义。

1.1 ECC-AKI 的诊断标准 血清肌酐是目前用来诊断AKI 的金标准，但只有在肾小球功能丧失超过50%之后，肌酐水平才开始增加，因此在大多数情况下，AKI 的诊断和治疗都会存在相应延迟。 目前主流的诊断标准有三种，分别是急性肾脏损伤网络、改善全球肾脏疾病结局（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）以及风险、损伤、衰竭、肾功能丧失、终末期肾病分级（risk， injury， failure， loss of kidney function， end-stage kidney disease classification，RIFLE），前两种标准都是基于肌酐水平的变化和尿量对肾损伤的程度进行了分级，而RLFLE 则参考了肌酐清除率和肾小球滤过率。 有报道称［7］KDIGO 标准在诊断和预后方面具有更好的准确性，同时其也是目前在临床和相关研究中应用较为广泛的诊断标准。

尽管上述分类在诊断AKI 时使用方便，但体内肌酐水平的变化受多个因素影响，且肌酐和尿量也并不是AKI 的敏感和特异性指标，因此有必要研究新的生物标记物从而改良对AKI 的定义及其在预测临床结局中的应用。

中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是一种具有特异性的AKI 新型生物标记物［8］，可对具有高风险的患者提供术后早期诊断，并对肾损伤的严重程度进行分级和预测结局。 有报道称［9］相较于肌酐水平的变化，通过检测尿肝型脂肪酸结合蛋白可发现亚临床AKI，且与不良预后的相关性更加密切；此外，相关研究还包括了肾损伤分子1、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 和白介素18 等［7］。 近年来已关注到肾内和全身炎症之间的相互作用，嗜中性粒细胞-淋巴细胞比率作为一种新的全身性炎症标志物，已被确定可以在多种情况下作为AKI 的预测工具，是一种简单、有效、低成本的标志物［10］。

1.2 ECC-AKI 的发生机制 ECC-AKI 的病理机制是多因素的，包括围术期炎症、溶血、肾脏灌注变化、氧化应激和局部缺血再灌注损伤等［11］，而肾功能高度依赖氧供，特别是在ECC 时产生非搏动血流的情况下，肾髓质将比胃肠或心脏更早的进入缺氧状态。Lannemyr 等［12］发现，尽管在ECC 期间全身灌注流量增加了33%，但由于血液稀释和血管收缩，肾脏局部氧供降低了20%，在肾小球滤过率和耗氧量保持不变的情况下，肾脏氧摄取增加了45%，表明在ECC 期间肾脏出现了氧供需不匹配的情况；同时，肾脏氧合障碍会伴有肾小管损伤标记物的释放，将造成ECC 后肾脏的进一步损伤。

为提高心脏手术患者整体预后，可通过不同的围术期措施对ECC-AKI 加以预防，确定关键预测因素并进行监测治疗［13］。 氧供指数作为转流期间一项重要的可调节指标，与AKI 的发生息息相关，故从DO2入手研究改善灌注策略对预防ECC-AKI的作用具有重要的临床应用价值。

2 成人DO2与AKI 相关研究

1994 年Ranucci 教授首次报道了ECC 期间的最低红细胞压积（haematocrit，HCT）与术后AKI 之间的相关性，并且在随后的研究中证实，急性肾衰竭和术后血清肌酐水平峰值的最佳预测指标是最低DO2I，其临界值为272 ml／（m2·min）；同时，最低HCT 仍是独立危险因素，但根据输血需求进行校正后，则只有最低DO2I 作为唯一的独立危险因素存在。 在最近的一项研究中，Rasmussen［14］针对1 968名接受心脏手术的患者进行了回顾性分析，发现当DO2I ＜272 ml／（m2·min）时，术后血清肌酐峰值、急性肾损伤发生率和需要透析的情况呈剂量依赖性增加；且在阈值下暴露30 min 与AKI 发生独立相关。

近年来陆续有回顾性报道指出ECC 期间最低DO2I 与术后AKI 的发生率增加有关，但其中大部分都针对其临界值进行分析，且DO2I 数据的记录通常采用10～20 min 间歇性测量的方式进行，没有考虑低于DO2I 阈值的持续时间所带来的影响。 为进一步明确ECC 期间DO2I 与AKI 的关系，Mukaida等［15］选取112 例接受ECC 的患者，每20 s 记录术中的灌注参数并进行分析，采用DO2I 300 ml／（m2·min）为阈值计算了低于临界氧供阈值的曲线下面积和持续时间，结果显示低于DO2I 临界值的时间-剂量效应相比于单纯的最低DO2I 在用于评估CPB-AKI风险时是更准确的指标。 Newland 等［16］在研究中选择DO2I 270 ml／（m2·min）为阈值对210 名患者进行了曲线下面积的计算，通过多因素logistic 回归模型对包括Euroscore 、输血和其他术前危险因素进行校正，发现低于DO2I 270 ml／（m2·min）的曲线下面积是术后AKI 的独立危险因素，进一步说明低于临界DO2I 阈值的程度和时间与AKI 的相关性。

2020 年，Oshita 等［17］在之前研究的基础上提出低于DO2I 阈值的最大曲线下面积才是预测AKI 的最佳指标，通过使用CDI 500 和CONNECT 系统监测仪实现了对DO2的实时、连续性监测及曲线下面积的计算。 结果表明，相比于最低DO2I 值和累计曲线下面积，单次最大低于阈值的曲线下面积在预测术后AKI 中具有更高的准确性。

随着ECC 期间DO2不足所带来的不利影响越来越为学界所重视，ECC-AKI 也被认为是其重要表现之一［18］。 基于以上研究，GDP 的概念被引入到ECC 管理当中，将ECC 的目标从泵流量转移至DO2，改变了单纯根据体重和温度进行流量管理的方案，并对DO2I 进行实时监测和调整，始终使其维持在临界值以上，从而优化转中氧气输送并减少不良并发症。 2017 年， 来自霍普金斯医学院的Magruder 等［19］为确定GDP 是否可以减少心脏手术后AKI 的发生率，通过倾向性评分法对88 名采用GDP 策略的患者［维持DO2＞300 ml／（m2·min）］与接受常规灌注技术的对照组进行了匹配和分析，结果显示最低DO2I 分别为241 ml／（m2·min）和301 ml／（m2·min），（P＜0.001）；对照组AKI 发生率为23.9%，而GDP 组患者为9.1%（P＝0.008），同时，对照组患者术后72 h 内血清肌酐的水平明显升高。

目标导向灌注试验［20］（goal-directed perfusion trial， GIFT）是由Ranucci 教授主持开展的一项多中心临床研究，旨在检验应用GDP 策略对预防AKI 的作用，即避免DO2I 最低值＜280 ml／（m2·min）的流量管理方式能否降低ECC 的患者术后AKI 的发生率。 结果发现GDP 组术后AKIⅠ期和血清肌酐水平升高的情况均显著减少，表明在心脏手术中采用GDP 策略保护肾功能是行之有效的，在很大程度上印证了之前的回顾性研究，同时也提供了前瞻性的证据，证明GDP 的灌注方式可有效降低术后AKI 的发生率。 GIFT 结果无疑暗示了临床实践的改变，但其在研究过程中尚存在一些问题［21］，故仍需进一步开展设计完善的临床研究来确定可以降低ECCAKI 发生率及严重程度的灌注干预措施。

为了验证GIFT 研究的结论，Newland 等［22］使用澳大利亚和新西兰合作灌注注册表的数据开发了ECC-AKI 预测模型，他们将19 410 例ECC手术患者的数据随机分为训练（n ＝9 705）和验证（n ＝9 705）数据集，发现在两个数据集中最低DO2与任何AKI 和AKI 风险增加均显着相关，平均为DO2I 每降低10 ml／（m2·min），AKI 可能性将增加7%；两个数据集的诊断准确性相似，且均表明最佳DO2I 阈值为270 ml／（m2·min），当存在低于DO2I 270 ml／（m2·min）阈值的情况时，任何AKI 的发生几率均增加了52%。

然而Hendrix 等［23］认为单独考虑临界DO2I 阈值并不合理，因为在确定临界氧输送值时必须还考虑氧气消耗的情况；他回顾性分析了65 例成人患者的输氧量，耗氧量和肾功能变化，发现即使在低于既往研究确定的临界DO2I 水平时也无法证实氧气的输送与消耗或肾功能下降之间存在明显相关性；他认为氧耗的可变性表明每个患者都有各自不同的氧需，因此主张实现个性化的氧输送目标，即转中采用个体化氧供策略。

此外，现代的计算工具使从大型数据库创建通用数据平台成为可能，最近一项研究［24］使用该方法创建了描述组织氧输送的血流动力学混合模型，所获得的独特模式既可以使流量相对于时间的变化进行适应，又可以根据不同患者的个人需求量身定制更广谱，更安全的灌注策略。

3 儿童相关研究

3.1 儿童ECC-AKI 儿童ECC-AKI 的病理机制可能与成人略有差异，因为小儿先天性心脏病的病理状态和手术步骤与成年患者多有不同，其AKI 的发生也涉及许多因素，主要包括如下五大类：术前状态、ECC、术后情况，炎症和神经内分泌因素［25］；由于儿童特别是新生儿的肾脏代偿功能极为有限，因此低龄作为ECC-AKI 的危险因素是与成人的又一区别之一。 此外，小儿ECC 时的血液稀释程度较高，而复杂先天性心脏病手术中又经常需要进行深低温停循环，以及其他特殊情况所导致的ECC 时间延长和流量的相对减少，都会造成更严重的炎症和神经内分泌反应［26］。

由于患者年龄、先天性心脏病种类和复杂程度不尽相同，加之不同中心的外科操作水平、ECC 及麻醉管理技术和术后护理习惯等差异的存在，儿童先天性心脏病术后AKI 发生率差异很大，有报道［27］称其可达到43%。 2020 年的一篇Mate 分析［28］中纳入了30 项既往研究，包括9 925 名先天性心脏病术后的AKI 患者，结果显示AKI 的发生率为38.4%（95%CI：32.0%～44.7%）。 Ueno［29］在114 例新生儿中使用改良KDIGO 标准（n-KDIGO）证实了ECCAKI 与术后死亡率密切相关，尤其是患有严重AKI的患儿。 此外据统计［26］，发生AKI 的儿童术后机械通气和ICU 停留时间延长，这些发现表明了探索儿童ECC-AKI 的具体原因和有效预防措施的重要性。

目前已知的小儿心脏手术后AKI 的危险因素有：年龄、心脏复杂缺陷、ECC 时间延长、停循环和术前低血红蛋白等，其他可能的危险因素还包括血小板计数、尿量、术前使用肾毒性药物、血清钠和白蛋白水平［30］。 急性透析质量倡议提出了基于证据的治疗和预防急性肾损伤的指南，即RIFLE 标准，通过使用估计的肌酐清除率和尿量为标准，对患儿AKI 的分类进行了修改，将其作为儿童RIFLE（pRIFLE），并已在小儿心脏外科手术患者中得到验证［6］；亦有研究指出尿白蛋白的表达要早于NGAL或KIM-1 等生物标志物，可以比血清肌酐更早的检测到AKI，且与应用pRIFLE 标准诊断的AKI 具有较好的相关性［31］。

3.2 儿童DO2相关研究 尽管围绕GDP 在成人ECC 中的应用已有诸多报道，但在儿童人群中的相关研究仍尚属不多，因儿童代谢率和需氧量相对较高，故直接套用成人DO2临界阈值可能将导致严重的低氧血症；为了在小儿心脏手术中实施GDP 策略，必须确定新生儿、婴儿和儿童的临界DO2阈值；此外，紫绀性先天性心脏病患儿的侧支循环会导致从全身循环到肺循环的分流，使这些患者在ECC 期间的氧供需情况更为复杂，也更容易出现组织水肿和炎症反应，所以有必要针对不同年龄及病种分别探索目标DO2阈值［32］。

ECC 期间的最佳灌注应通过在组织水平上保持毛细血管内皮功能和DO2来维持微循环及器官功能，临界DO2I 阈值是达到最大氧气摄取、全身氧耗和组织氧合开始减少、厌氧代谢和乳酸堆积开始时的氧供最低值。 因此，DO2是ECC 期间最佳灌注的重要决定因素之一，其主要由两个因素决定：血红蛋白浓度和泵流量，故转中应实时监测DO2以指导灌注医师根据血红蛋白浓度进行流量调节，并实施超滤或红细胞输注。

Lannemyr 等［33］的研究纳入了17 名血清肌酐正常并接受ECC 的患儿，在夹闭主动脉后调节泵流量在2.4、2.7 和3.0 L／（m2·min）之间随机变化，在每种流量进行10 min 后测量肾脏相关氧代谢指标；结果显示与转流前相比，在2.4 L／（m2·min）的流量时肾氧摄取率增加了30%，而在2.7 和3.0 L／（m2·min）的流量下，与2.4 L／（m2·min）相比，肾氧提取率分别降低了12%和23%，分别对应于肾氧供需平衡改善了14%和30%，说明增加流量可减轻ECC 期间出现的肾脏氧合受损。 最近的一项双中心研究［34］比较了两种不同的ECC 策略对儿童进行心脏直视手术后AKI 的发生率和严重程度的影响，发现ECC 期间较高的流量和HCT 可以更好地保护肾功能。 因此，在ECC 期间使用比传统方法更高的流量可能是保护肾脏的一种措施，而DO2I 的计算主要就是根据转中流量和HCT 进行，故上述两项研究结果也从侧面反映了提高DO2对肾功能的保护作用。

2019 年Bojan 教授首次在新生儿中开展DO2的研究［35］，对180 例新生儿术中22 896 个时间点进行了回顾性分析，根据主动脉开放后的乳酸浓度判断是否存在无氧代谢，将乳酸浓度＜2.5 mmol／L 视为氧气的输送和消耗达到平衡；使用混合线性和比例优势回归模型分析数据，并将低于阈值的DO2偏移幅度进行了量化；结果发现在40 例乳酸＜2.5 mmol／L 的患儿中，DO2的变化幅度为每摄氏度22.87 ml／（m2·min），当DO2I 阈值设定在340～380 ml／（m2·min）时，低于阈值的偏移与乳酸增加相关，在DO2I340阈值以下每减少100 ml／（m2·min）会使乳酸升高1 mmol／L 的风险增加22%，从而得出结论为在常温ECC 期间，新生儿需要维持340 ml／（m2·min）为最低的DO2I 才能维持有氧代谢。

虽然乳酸是无氧代谢的产物，但由于组织低灌注不会使乳酸值即刻升高，故其变化具有滞后性，同时转中其他因素如晶体液的使用等也会影响乳酸的浓度。 此外，ECC 期间的高乳酸血症尚无统一的定义，Matteucci 等［36］在最新发表文章中采用乳酸＞2 mmol／L 定于高乳酸血症，Bojan 选择乳酸＞2.5 mmol／L 为临界值的合理性也有待商榷；但总而言之，这项研究已经开始将GDP 的概念引入小儿ECC，其结果也为优化新生儿心脏手术的灌注策略和改善预后提供了新思路。

4 展望

基于DO2进行流量管理的GDP 策略是未来发展的趋势，其相对于目前的流量调节方式更为科学，虽然现有的证据大多来自于回顾性研究，但也明确显示出DO2与ECC-AKI 及预后结局的相关性；随着先进监测设备的普及和理论基础的进一步完善，相信未来基于DO2的氧平衡管理策略一定会成为主流的ECC 管理方式。 同时，基于DO2的GDP 策略在成人和儿童中，特别是在复杂先天性心脏病患儿中的具体实施细节仍需更多的研究加以探索，以确定可安全应用于指导ECC 时目标靶向的灌注指标，及其对主要并发症和死亡率的影响。