破伤风抗毒素的应用现状与安全性研究进展

韦军

（宾阳县人民医院，广西 南宁，530400）

破伤风抗毒素(tetanus antitoxin,TAT) 是预防破伤风的有效药物，但据大量安全性研究显示，当患者体质、药物和操作因素以及其他原因均可导致其皮试假阳性，同时TAT也具备一定的毒副作用，若应用不合理会使药品不良反应（ADR）出现增多，常见现象有过敏性休克、血清病及其他不良反应，严重威胁到患者生命健康[1]。近几年来，TAT用药毒副反应问题经常发生，已逐渐受到临床广泛关注。为此，本文主要结合近年来国内外各医家对TAT治疗研究现状，探讨TAT的应用安全性，为开展上市后安全性评估提供有利参考，综而述之。

1 TAT 的临床应用

TAT 是从免疫动物获得的血浆经胃酶消化后，用硫酸铵盐析法纯化制成的液体或冻干抗毒素球蛋白，由于马对破伤风毒素比较敏感且体格较大，性格温顺易调教，因此免疫马血浆成为目前使用频率最高，自1890年Behring 和Kitasato[2]首先发现在豚鼠或家兔中注入破伤风毒素后，其血清能用于中和其他动物身体内的毒素，从而抵御破伤风感染，随后，TAT 在破伤风的预防和治疗上发挥了重大的作用，具有效果好、经济实惠的优势，在基层得到广泛使用。但是由于破伤风抗毒素存在动物血清，容易引起过敏性反应，一旦出现过敏性休克，对患者的生命安全造成了较大的威胁。因此备受临床关注，需合理使用破伤风抗毒素，保障患者的健康安全。只需清创伤口即可。②若全程免疫或加强免疫超过5年，未超过10年，此时破伤风抗体滴度较前下降，不洁伤口及污染伤口应加强一剂破伤风疫苗，不推荐使用TAT。清洁伤口不推荐使用破伤风疫苗及TAT。③若全程免疫或加强免疫超过10年，此时部分患者体内抗体水平下降至保护水平以下。所有伤口均建议加强注射1 针破伤风疫苗促使身体快速恢复抗体水平，以达到长期保护，不需要使用TAT。（2）无免疫、免疫不全或免疫史不清，认为无抗体保护患者：①当伤口较小、表浅、清洁：认为感染破伤风可能性不大，有时间让自身产生保护性抗体时，应于伤后0 天，28 天，7月接种一剂破伤风疫苗，促使身体产生主动抗体达到长期保护；②当伤口较大、深、污染不洁、有大量异物或坏死组织或未彻底清创伤口时，认为破伤风感染可能性比较大，应于伤后0 天、28 天、7月接种一剂破伤风疫苗，促使身体产生主动抗体达到长期保护[6]。

2 TAT 的安全性研究

1.1 TAT 临床应用现阶段存在的误区

目前我国 TAT 临床应用主要存在以下4 大误区。（1）创伤后一律应用TAT 的被动免疫。在多数医院，当患者就诊时只要是外伤，甚至只是擦伤，无论其是否进行过主动免疫，一律应用TAT 进行被动免疫。其结果是一方面使有限的医疗资源造成巨大浪费，另一方面是增加了TAT(马血清)可能造成过敏反应等的医疗风险和不必要的医疗经历[3]。（2） TAT 在外伤后24h之内才有效。但其实非新生儿破伤风感染后发病的潜伏期为3～21d，罕见病例可长至半年，根据其发病机制，伤后24h 之内甚至稍晚应用破伤风抗毒素，都能起到预防作用；即使发病，症状也应较轻。因此临床上应强调尽早应用。（3）该应用被动免疫制剂时却不应用，对于某些非外伤性的损伤，如肛周脓肿、结肠穿孔等，临床医生却很少考虑到其有破伤风杆菌感染的可能。其实，破伤风杆菌大量存在于人的肠道内，并随粪便排出体外，于是肠道破裂所造成的腹腔及手术切口污染机会大大增加。若病史较长污染重，术后可能发生切口的破伤风杆菌感染[4]。因此，此类未行破伤风主动免疫并罹患该类损伤性疾病的患者，应该应用TAT。（4）行TAT 被动免疫后就不会患破伤风TAT 为直接抗体，但实际上，一次TAT 的应用仍无法给人体带来对破伤风杆菌的持久免疫力。需要保持体内较高的破伤风外毒素抗体滴度水平，是对抗破伤风杆菌感染的最有效的措施[5]。

因TAT 属于异源抗体，即使是通过不同途径注射均会导致局部过敏反应、过敏性休克乃至死亡。我国对于TAT 的研究起步较晚，在80年代初期才开始生产人源特异性免疫球蛋白，且市场上绝大部分均为马血清，自90年代中期采用胃酶消化、硫酸铵盐析提取马抗破伤风免疫球蛋白后开始生产精制抗毒素，随后又增加了超滤法，TAT 逐渐转变为精制品，质量有了明显的提高[7]，但国内关于TAT 的不良反应仍有报道，徐学君、程幼苗[8]等人检索了1996-01 至2016-10 收录的有关破伤风抗毒素引起不良反应的文献资料得出，58.23%的不良反应集中20～39 岁的人群中；用药时间上，20 min 内不良反应发生率最高，达到43.04%，不良反应主要表现为过敏性休克、过敏反应、血清病等，分别占比46.84%、39.87%、2.53%，最终因过敏性休克导致死亡率达到1.27%。余超、徐玉茗[9]等人对收集到的2636 例TAT 致不良反应相关信息进行统计得出，TAT 致不良反应中男性居多，年龄集中在15～35 岁，约占70.32%(289/411)；28.28%的不良反应是由溶剂为注射用水所引起，不良反应的发生时间大多在用药30 min 内，以皮肤及附件损害、循环系统损害及全身反应为主，可出现荨麻疹、皮肤瘙痒、胸闷、过敏性休克等症状。刘素琴、黄海霞[10]等人调查了江苏省金坛市人民医院2008～2009年应用破伤风抗毒素注射液发生不良反应患者的临床资料得出，发病人群集中在30～40 岁之间，男性不良反应发生率高于女性，在出现不良反应的患者中34.8%合并用药，28.3%在用药前后3 d 内饮酒，而发生不良反应后治愈时间一般<7 d。种种结论均提示应用TAT 发生不良反应患者以30～40 岁男性较多见，临床应警惕TAT 引起的过敏性休克等严重不良反应，减少预防性使用抗菌药物及其他合并用药，避免饮酒，加强用药监测，确保用药安全。

1.2 正确预防破伤风的对策

3 讨论

（1）对完成全程免疫接种或加强免疫破伤风疫苗的患者：①若全程免疫或加强免疫未超过5年，此时体内具有较高抗体水平。任何伤口均不需要接种破伤风疫苗及使用TAT 被动免疫，

综上所述，TAT 作为马血清制品，即可为抗破伤风毒素的抗体，也是外源性完全抗原，有一定抗原效果。临床可用于外伤、烧伤、动物咬伤等患者。该药具有起效迅速、疗效肯定、易操作等特点，但在治疗过程中仍需要关注患者不良反应、溶媒、剂量、及药物相互作用等问题。在临床实践中尤其需要注意以下几点：注射前询问过敏史、注射浓度与观察时间、TAT注射原则、过敏反应的预防和救治。当遇到TAT 皮试阳性或强阳性者、过敏体质者应放弃使用TAT，减少毒副作用的产生。