颅锁骨发育不全综合征临床、影像表现并文献复习

梁秋梅 韩路军 刘红艳,*

1.广州医科大学附属第六医院(清远市人民医院)影像科 (广东 清远 511518)

2.中山大学肿瘤防治中心(华南肿瘤学国家重点实验室)影像科 (广东 广州 510060)

颅锁骨发育不全综合征(cleidocranial dysplasis, CCD)是一种罕见的全身性骨发育不全疾病，多为常染色体显性遗传，亦可自发，具有高度外显性及多种表现型。病变主要以颅骨和锁骨发育不全为特征，可累及牙体和全身多发骨，半数以上有家族史。本研究回顾性分析本院经临床及影像证实的1例CCD患者的临床和影像资料，旨在加深对该病的认识，提高其临床及影像诊断正确率。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患儿，女，足月产，发现颅骨分离10个月复查。患儿家族中无类似的患者，实验室检查：血磷、血钙、血常规及碱性磷酸酶均无异常。

1.2 检查方法 本例患儿经详细问诊、体格检查并书写门诊病历。患儿拍摄颅骨CT平扫2次，分别在出生后1月及10月各一次。胸部正位片一次，出生10月后拍摄。

1.3 图像分析 由2名有经验的放射科医师对本例CCD的X线平片及CT图像进行分析，记录异常表现，包括病变位置、数目，变化特点等。

2 结 果

2.1 临床表现 患儿，女，10个月。神志清楚，查体合作。头面比例失调，前额及顶部膨隆，双顶径增宽，囟门增大未闭。眼距增宽(图1)，鼻梁低(图2)。胸廓呈上窄下宽，两肩下垂，关节活动度大，双肩在胸前可靠拢(图3)。患儿无明显智力减退。口腔检查：两颗乳牙萌发。实验室检查未见异常。父母、哥哥及姐姐均未见异常。

2.2 影像表现 患儿2019年9月4日胸部后前位显示：双侧锁骨中外1/3局部缺如，并形成假性关节(图4)。双侧肩胛骨较小，肩关节盂浅。双侧肱骨头骨骺小。患儿出生后1个月行头部CT检查显示(2018年12月3日)：前、后囟门大，未闭合。额骨圆突。颅板变薄，颅缝增宽(图5-8)；脑实质未见明显异常。2019年9月5日复查头部CT显示：前、后囟门较前缩小，仍未闭合。额骨圆突。颅板较前增厚，骨化较前增多。颅缝较前变窄，颅骨成骨较前增多(图9-12)；脑实质未见明显异常。

3 讨 论

3.1 命 名 及 病 因 CC D 又 称M a r i e-S a i n t o n 综 合 征、Scheuthauer-Marie-Sainton综合征及骨-牙发育不全等。1765年Mariin首次报道，Marie和Sainton于1898年将其正式命名为“颅锁骨发育不全综合征”[1]。

CCD是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，发病率约1/100万，其致病基因为RUNX2，定位于染色体6p21[2-3]，编码RUNX2蛋白，是一种成骨细胞特异性转录调控因子，主要诱导、促进成骨细胞及软骨细胞成熟分化，对膜内成骨(颅骨、锁骨、面骨)和软骨内成骨(四肢骨及脊柱)均具有调节作用，在维持人类骨骼正常发育中起着主导作用。RUNX2的错义、缺失、插入及剪切突变等基因突变是造成该病的重要原因。

3.2 临床特点 CCD的主要特征为全身性的骨发育不全，主要累及膜化骨，以颅骨骨化迟缓或不全、锁骨发育不全或缺如为特征，常伴有恒齿萌发迟缓或发育畸形、骨盆和脊柱的骨化不全、也可颅骨及锁骨均无异常而表现为其他骨骼异常。区域、种族及性别之间无明显差异。许多患者无临床症状，大多因发育迟缓、牙齿及面部发育畸形、锁骨肩部异常就诊后经影像检查被发现。

患儿表现为：(1)头面部比例失调，主要为横径增大，呈颅大面小样貌。前额及顶骨膨隆。囟门和颅缝不闭合或闭合延迟，颅缝增宽。(2)中脸发育不良：眼间距增宽，鼻梁低平，额弓高耸。(3)牙体异常：初生牙列发育相对正常，恒牙列紊乱严重。多生牙、原发牙保留时间过长、恒齿萌出失败、多处冠根畸形、异位牙是比较常见的牙列紊乱。(4)胸廓呈漏斗状，锁骨窝消失，双肩下垂，双肩部活动度大，甚至可往胸前部靠拢。(5)脊柱、骨盆、手指等亦可表现发育异常。(6)患者智力正常。

CCD患者中有大约40%是自发发生的[4]，没有明显的遗传原因，患者父母均未受影响。CCD依据家族遗传关系及临床表现不同可分为3种类型[5]：Ⅰ型为标准型，有家族遗传学关系，颅骨及锁骨同时受累；Ⅱ型为家族遗传型，有家族遗传学关系，锁骨受累，颅骨不受累；Ⅲ型为散发型，无家族遗传学关系，颅骨及锁骨同时受累。本文病例患者颅骨及锁骨均受累，但家族中无类似病例，属Ⅲ型散发型病例。

3.3 影像表现 本例患儿具有特征性的颅骨、锁骨发育不全的影像改变，另外随访动态观察颅骨骨化情况，在国内尚属首例。而CCD影像检查表现为全身多发骨及牙齿受累[6]。

颅骨：X线表现为头颅呈方颅畸形，头面比例增大，颅顶横径大而颅底相对狭小。额顶骨膨隆，颅板变薄，囟门不闭合或闭合晚，颅缝增宽，其间可见缝间骨。鼻窦、副鼻窦气化不良或未形成。CT观察颅底骨更清晰，部分可见颅底骨增厚，呈棉花团样改变，蝶骨较明显，其余表现与上述X线表现类似。本例头颅CT表现为典型影像表现。

胸部：X线表现为胸廓呈倒立漏斗状，上部狭小下部宽大[7]。锁骨全部或部分缺如，部分缺如者可形成假关节，右侧受累较明显，或只累及右侧锁骨。肩胛骨发育小并上移，关节盂浅小。CT扫描可与上诉X线影像表现类似，但没有X线表现直观，缺乏整体效果。本例胸部X线亦为典型影像表现。

牙齿：曲面断层片表现为乳牙发育迟缓[8]，恒牙萌出甚少且排列紊乱,齿间距不等，或齿跟细而短等现象。本例患儿十月龄只有两颗乳牙萌出，符合乳牙发育迟缓。

脊柱：脊柱侧弯畸形、隐性脊柱裂、半椎体或蝴蝶椎、椎弓缺损并椎体滑脱等[9]。

骨盆：耻骨部分缺损、骨化延迟、耻骨联合分离，髋臼浅小，股骨颈或股骨头发育不全致髋内翻[10]。CT对于显示椎体及附件较有优势，其余观察不如X线直观。

手腕：腕骨二次骨化中心延迟出现等。

3.4 鉴别诊断 (1)佝偻病：是由于儿童长期、严重缺乏维生素D，导致钙、磷代谢紊乱，骨组织发育畸形和软化，可表现为方颅、鸡胸、龟背、O形腿及X形腿等，但无锁骨发育障碍，且抗佝偻病治疗后迅速好转。(2)软骨发育不全：是一种常染色体显性遗传的全身性软骨发育障碍，但膜化骨正常。骨骼纵向生长迟缓，所以其特点为四肢短小、颅骨巨大、前额突出、三叉戟手、膝关节外翻，人称“武大郎”。(3)克汀病：也称“地方性呆小症”，是因为胚胎期缺碘引起的。表现为短头型颅骨发育不良、颅缝及囟门闭合延迟，但克汀病表现智力发育低下，并且有不同程度的听力和语言障碍。而CCD患者智力发育正常，且血清甲状腺素和促甲状腺素检查也有助于鉴别。(4)成骨不全：又称“脆骨病”，是由胶原形成障碍引起的。亦可有短头型颅骨、颅板变薄、囟门及颅缝闭合延迟、缝间骨等表现，但是其反复骨折及骨痂形成过盛、关节松弛、蓝色巩膜和耳聋等可与CCD鉴别。(5)脑积水：系脑脊液循环受阻或吸收障碍，导致脑脊液在脑室系统和蛛网膜下腔内蓄积。患儿头颅呈进行性增大.眼球呈“落日目”征，颅内压增高引起的呕吐等。(6)外伤所致的锁骨部分缺如，询问病史不难鉴别。

3.5 治疗 CCD患者智力、劳作能力和寿命正常。其治疗主要是改善患者的面部畸形与咀嚼能力，提高患者在生活中质量及自信心[11]。现多采取的治疗为手术纠正畸形。对于处于发育时期的患者，可以拔除滞留乳牙，降低恒牙萌出的障碍，或采用牵引协助恒牙萌出。对于骨质缺损的患者可采用骨移植整形外科方案。对于牙体缺失进行活动义齿或者种植等方法。所以，CCD患者的治疗需要多种学科联合修复。

3.6 小结 了解CCD的临床特点、家族史和诊断工具，可以帮助临床医生及早诊断，并采取适当的治疗措施，改善功能和美观。分子遗传学分析可以为CCD做出明确诊断[12]，并可对相关基因进行鉴定。