系统性红斑狼疮患者发生骨质疏松的影响因素研究进展

张慧杰,董海荣

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110 2.内蒙古呼和浩特市第一医院检验科，内蒙古 呼和浩特 010030)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是慢性自身免疫性疾病，由多因素引起，伴有多器官炎症，常对患者造成永久性伤害[1]。骨质疏松或继发性骨折作为SLE的并发症之一，其发生率逐年增加。SLE患者发生骨质疏松的概率为 1.4%～68.0%[2]。骨质疏松可使SLE患者的生活质量下降，生活负担加重。研究发现，炎症、代谢、血清及药物等因素均可诱发骨质疏松[3]。因此，本文就SLE患者发生骨质疏松的影响因素研究进展进行综述，为进一步探索或制定更好的策略来预防和治疗SLE患者的骨质疏松提供依据。

1 SLE患者骨质疏松的发生

骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨密度降低及骨折易感性增加。REES等[4]对 7 332例SLE患者与健康人群进行比较发现，SLE患者发生骨质疏松的风险较高，是健康人群的2.53倍。有研究发现，SLE患者腰椎、股骨颈和髋关节的骨小梁分数(trabecular bone score,TBS)评分均明显低于健康人群，其中70%的SLE患者血清1,25-二羟维生素D及骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)水平不足，间接促进骨质流失，诱导骨质疏松发生、发展[5]。但CARLI等[3]进行的队列研究结果显示，腰椎或髋骨骨密度显著降低的SLE患者并非均会发生骨质疏松，这可能源于参与研究的SLE群体大小、年龄、性别、种族、疾病进程及药物使用等条件不同。

2 SLE患者发生骨质疏松的影响因素

2.1 全身炎症SLE的全身炎症可能会导致骨质流失，增加破骨细胞的吸收并减少成骨细胞的形成。GUO等[6]对中国女性SLE患者的随访结果也证实，全身性炎症可促进SLE患者发生骨质疏松。SAO等[7]研究发现，处于活动期的SLE患者血清中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)水平增加，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)水平升高。氧化型脂类可激活T细胞，进而诱导SLE活动期患者产生核因子-κB受体激活剂(receptor activator of nuclear factor kappa B Ligand，RANKL)和TNF。RANKL和TNF均能刺激破骨细胞的分化并增加其活性[8]。因此，Ox-LDL可阻碍成骨细胞成熟，并对骨形成起负面影响。另外，50%～60%的SLE患者会出现肾炎[9]。研究发现，SLE肾炎患者的骨样体积、骨样厚度和骨形成率显著降低，并伴破骨细胞骨吸收率增加，骨质流失严重，诱发骨质疏松[10]。还有研究发现，SLE肾炎患者血清1 d羟化酶与1,25-二羟维生素D3[1,25-Dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3]水平显著降低，从而抑制钙吸收，促进骨质疏松的发展[11]。

2.2 代谢因素SLE患者血清中存在一些骨吸收或骨形成的代谢标志物，参与调节骨质疏松的发生。其中骨钙素、BALP是主要的骨形成标志物。一项对SLE合并骨质疏松的研究显示，SLE患者与健康人群相比，其血清骨钙素水平明显降低，阻碍骨形成，加重骨质疏松进展[2]。RUARO等[5]研究发现，SLE并发骨质疏松患者血清中BALP水平低于健康人，提示BALP水平与骨质疏松的发生有关。因此，提高SLE患者血清BALP水平可能会是治疗或预防SLE患者发生骨质疏松的一种方法。骨吸收标志物主要包括Ⅰ型胶原交联C末端肽(cross linked C-terminal peptide of type 1，CTX-1)、胶原交联、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)及尿N-末端肽(urine N-telopeptide，NTx)[12]。GUO等[6]研究发现，新发SLE患者的活动性与血清CTX-1水平呈正相关，SLE活动性增加可导致CTX-1水平增加，后者可促进骨吸收，诱发骨质疏松。因此，SLE活动性(疾病本身因素)可能间接导致SLE相关的骨质减少及骨质疏松症。另有研究显示，TRAP和NTx代谢增加会抑制SLE患者骨吸收，促进骨质疏松的发生，但具体作用机制不明[13-14]。还有研究发现,SLE患者血清中高同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)可通过刺激骨吸收和干扰胶原交联造成骨质流失[15]。仲米倩[16]研究也证实，SLE患者血清HCY水平与骨密度值、T值均呈负相关，与骨质疏松或骨折风险呈正相关。

2.3 血清因素血清免疫球蛋白在SLE患者的早期和活动期可存在一定变化，与健康人群相比有显著差异。抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti citrullinated protein antibody，ACPA)是一种诊断SLE的自身抗体,具有高度特异性。MASSARO等[17]研究发现,ACPA阳性率升高能直接刺激破骨细胞分化，使SLE患者骨密度降低，进而引发骨质疏松。同时，MOK等[18]通过研究SLE患者的血清学特征与骨密度之间的关系发现，血清抗Sm抗体阳性率与SLE患者的骨密度呈正相关。但侯秀竹等[19]研究显示,抗Sm抗体阳性率升高与SLE患者骨质疏松的发生无明显关系，该研究认为血清抗ANA抗体阳性率及滴度升高以及抗体C3水平降低，可能是SLE患者发生骨质疏松的影响因素，但具体机制仍需进一步探讨。维生素D是参与体内钙平衡调节的激素，可促进钙在胃肠道的吸收。研究发现，维生素 D不仅参与维持体内钙平衡，还参与免疫系统的功能[20]。有研究发现，血清维生素D不足在SLE相关的骨质减少或继发性骨折中起重要作用[21]。KIM等[22]研究证实，SLE患者血清维生素D水平显著低于健康人群。ABDEL等[23]研究发现，血清维生素D不足可造成SLE患者腰椎和髋骨的骨质流失，进而诱导骨质疏松的发生、发展。同时，一些因素如光敏性、高体质量指数[24]、糖皮质激素的使用、疾病活动、慢性肾衰竭[25]以及抗维生素D抗体等可通过抑制维生素D在SLE患者体内的合成来促进骨质疏松进程。 TOLOZA等[26]研究表明，SLE患者体内高血清肌酐水平直接下调维生素D水平及骨密度，进而促进骨质疏松的发展。

2.4 激素因素性激素对骨质有保护作用，SLE患者的雌激素水平较高。有研究发现，SLE患者的血清雌二醇和催乳素水平较高，而血清睾酮及脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)水平明显低于健康人群[27]。研究认为，DHEA水平与骨密度呈正相关，同时DHEA可上调骨形成相关的靶基因表达，直接促进SLE患者骨质疏松的进展[28]。

2.5 遗传因素维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因启动子Fok-Ⅰ 基因多态性可能会影响SLE患者的骨量。最近一项研究表明，VDR Fok-Ⅰ 基因多态性会影响SLE患者血清中1,25(OH)2D3水平,携带Fok-Ⅰff 基因型的SLE患者血清中1,25(OH)2D3水平高于携带FF基因型患者,进而促进骨质疏松的发生[29]。BORONOVA等[30]研究也证实，携带VDR Fok-Ⅰ基因及ff基因型的SLE患者骨密度高于携带FF、Ff基因型患者。

2.6 药物的作用糖皮质激素通常用于治疗SLE及其相关并发症。研究发现，糖皮质激素可通过不同途径影响SLE患者骨量的变化，一方面，糖皮质激素可降低SLE患者的TBS，显著减少椎体皮质边缘及长骨皮质中成骨细胞数量，抑制骨形成,促进骨质疏松进展[31]；另一方面，糖皮质激素也可能通过减少全身炎症对骨质的不利影响而增加骨量，阻碍骨质疏松的进展[32-33]。此外，长期的糖皮质激素治疗可改变SLE患者维生素D的代谢水平，导致更多的生物非活性代谢产物的形成，从而减弱肠道对钙的吸收，减少骨量形成[4]。RUARO等[5]研究也证实，与从未接受糖皮质激素治疗患者相比，接受糖皮质激素治疗的SLE患者会出现腰椎和髋骨的骨质流失，进而引发骨质疏松。强的松能减少组胺及其他毒性物质的形成与释放，多用于SLE的治疗。KASTURI等[34]研究显示，与给予低剂量(<7.5 mg)强的松治疗的SLE患者相比，每日使用高剂量强的松(>7.5 mg)进行治疗的患者更易发生骨质疏松。ABDEL GALIL等[23]研究发现，使用羟化氯喹治疗的SLE患者腰椎的骨量明显减少。RUARO等[5]研究也发现，羟化氯喹可显著降低SLE患者髋骨和腰椎(骨小梁)的骨密度水平，增加骨质疏松发生的风险。

2.7 其他影响因素吸烟和过量饮酒均可导致健康人群骨量减少[35]。但有研究报道，吸烟并不影响SLE患者骨量的变化，而酒精会使SLE患者骨量减少[36]。XIA等[37]研究发现，男性SLE患者骨质流失较女性患者更为显著,更易发骨质疏松。还有研究发现，白种人和非洲加勒比海人种SLE患者的骨密度低[38]。

3 总结

SLE 患者是发生骨质疏松的高危人群，临床在控制SLE疾病活动之外，对骨质疏松的预防及治疗也同样重要。综上所述，遗传因素、代谢因素、血清指标以及某些药物的毒副作用均是SLE患者发生骨质疏松的影响因素，基于此，可制定综合治疗策略及预防措施，控制SLE病情的同时并保持骨关节的正常功能。例如，双膦酸盐类药物有益于SLE患者骨小梁微结构的恢复，提高骨骼强度[39]；狄诺塞麦可通过降低SLE患者骨转复速率，抑制破骨细胞形成，防止髋部及腰椎骨折的发生[40]。需注意的是，临床应联合骨密度及其他临床指征以评估SLE患者情况，合理使用糖皮质激素、免疫抑制剂或抗抑郁药等其他药物。