特发性膜性肾病的诊断及治疗研究

左俊荣

（天津市津南医院内科，天津 300350）

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是原发性肾小球疾病常见的病理类型，其病因不明，发病机制复杂，患者预后有较大差异[1]。在对IMN 患者进行诊断时，主要以肾穿刺活检组织病理为依据，但多种疾病也会表现为IMN 肾脏病理改变，加之继发性膜性肾病病因尚未明确，IMN 临床诊断难度较大，尤其缺乏敏感的无创伤性指标[2]。而在治疗方面，临床尚无确切的治疗方法。因此，提高早期IMN 诊断率，并进行个体化治疗，在确保病症缓解的情况下，寻找不良反应轻的治疗方案，是临床迫切需要解决的问题。本文就特发性膜性肾病诊断、治疗研究作一综述，以期为临床特发性膜性肾病诊断和治疗提供一定参考依据。

1 IMN 诊断与鉴别诊断

研究指出[3]，膜性肾病患者肾小球滤过率功能减退，会发生大量蛋白流失，因此大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿等症状和体征可作为膜性肾病的临床诊断标准。但临床膜性肾病确诊仍需肾活检穿刺组织病理检查，光镜下可观察到皮侧红色蛋白样物质沉积，并形成“钉突”[4]，其诊断过程需要注意去除引起膜性肾病的继发性因素。刘莎莎等[5]采用血清蛋白半定量检测IMN 患者抗体PLA2R 抗体的阳性率为71.34%。但李彬[6]研究中对45 例IMN患者血清蛋白半定量进行检测，结果发现80%的患者抗PLA2R 抗体为阳性，20%的肾小球患者抗PLA2R 抗体为阴性。詹富国等[7]对血清蛋白半定量和肾活检穿刺病理进行对照研究，结果显示抗PLA2R 抗体诊断敏感度为90.17%，特异性为98.79%，假阴性率为9.34%，假阳性率为0，阳性预测值为100%，阴性预测值为94.10%。由此可见，抗PLA2R 抗体可作为IMN 鉴别和诊断的有效指标，不仅具有较高的敏感度，而且具有较高的特异性。因此，将抗PLA2R 抗体作为IMN 早期诊断指标具有重要价值。高燕等[8]研究中分析血清IgG4 检测在特发性膜性肾病诊断中临床意义，结果发现IMN 组血清IgG4 水平高于继发性膜性肾病患者。虽然检测血清IgG4 水平可诊断IMN，但不能够反映IMN 肾脏病理轻重程度，且对其诊断敏感性、特异性缺乏有效证据，有待临床进一步研究证实。

2 IMN 治疗方法

2.1 对症支持治疗

2.1.1 控制蛋白尿、血压、血脂 对于合并高血压IMN患者，给予血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂类药物治疗，以降低血压，且还可降低肾小球滤过压，从而一定程度减少尿蛋白[9]。血压正常IMN 患者，应用血管紧张素转换酶抑制剂和受体拮抗剂类药物，不会引起血压下降，但会减少尿蛋白；而合并血脂的IMN 患者应用该药物，则会增高其动脉粥样硬化风险，进一步增加肾小球硬化[10]。故，合并高脂血症IMN 患者应长期给予他汀类药物等药物，以控制因血脂升高造成的危险因素。

2.1.2 低脂低盐低蛋白饮食 低脂低盐低蛋白饮食可一定程度降低蛋白尿，延缓肾功能恶化，一定程度改善患者临床症状。向代军等[11]对20 例IMN 患者进行低脂低盐低蛋白饮食控制干预，结果显示患者肾功能指标有所改善，但不显著。由此可见，低脂低盐低蛋白饮食对IMN 具有一定治疗效果，但效果相对不显著，可作为临床辅助手段进行推广应用。

2.2 免疫抑制治疗 免疫抑制主要用于单纯具有肾病综合征表现治疗。目前，临床多采用Ronco P 等[12]研究的治疗条件对IMN 患者进行免疫抑制治疗：①经过6 个月及其以上的降压以及降尿蛋白的治疗之后，24 h 内尿蛋白仍然大于4 g，且无下降趋势；②确诊半年到1 年期间，血清肌酐升高30%以上，肾小球滤过率大于25 ml/（min·1.73 m2）；③合并与肾病综合征的重度类似致残性或危及生命相关症状。研究显示[13]，长期或短期隔日单纯口服糖皮质激素治疗IMN，临床效果不理想，无论是临床症状和保护肾功能方面均无明显效果。蔡青等[14]采用静脉注射甲基强的松龙作为基础治疗，后改为口服醋酸泼尼松片，8～12 周后进行减量治疗，结果显示激素组与对照组总缓解率无明显差异，提示单纯糖皮质激素治疗效果不显著。故，临床明确提出不推荐单纯糖皮质激素治疗，多采用糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗IMN。郭晓姣[15]研究中对糖皮质激素治疗病情无缓解、频繁复发IMN 患者给予联合应用环磷酰胺治疗，结果显示患者临床完全缓解率、肾存活率均显著提高，且临床不良反应少。Fervenza FC 等[16]应用甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥开展周期性治疗IMN，具体方法为第1、3、5 个月静滴甲泼尼龙（0.5～1.0 g），1 次/d，连续治疗3 d，然后改为口服小剂量糖皮质激素0.4 mg/kg，1 次/d，连续治疗27 d，第2、4、6 个月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/kg，3 次/d，对照组患者仅给予对症支持治疗，结果显示甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥序贯治疗IMN 疗效确切，患者蛋白尿水平显著下降，且不良反应均为轻度恶心、呕吐。由此提示，糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗IMN，可提高治疗疗效，发挥一定的肾保护作用，促进临床症状改善，且不良反应少，应用安全性高。

目前，临床治疗IMN 的常用钙调磷酸酶抑制剂类药物包括环孢素A 和他克莫司。李瑞莲等[17]应用糖皮质激素联合环孢素A 治疗IMN 患者，结果显示联合治疗的患者总缓解率为76.20%，高于低剂量糖皮质激素治疗患者的22.35%（P＜0.05）。他克莫司属于新型免疫抑制剂，近年来已应用于IMN 临床治疗中，并且取得了一定的治疗疗效。张健等[18]研究显示，他克莫司治疗总缓解为78.01%，高于糖皮质激素治疗的27.34%（P＜0.05）；停药3 个月后，随访发现他克莫司治疗患者复发率为48.00%，高于糖皮质激素治疗患者的21.45%（P＜0.05），提示与糖皮质激素比较，他克莫司治疗IMN 具有良好的效果，但是复发率相对较高，临床在应用他克莫司治疗IMN时，应加强对停药后危险因素控制，以降低复发率，但具体影响因素需要临床进一步研究证实。此外，临床也予以霉酚酸酯类药物治疗IMN，通过选择性抑制T、B 淋巴细胞增殖，发挥免疫抑制作用。邓薇等[19]应用霉酚酸酯类药物治疗IMN 进行研究，结果显示霉酚酸酯类药物可显著降低蛋白尿、改善肾功能。元晓敏[20]比较霉酚酚酸酯联合糖皮质激素与环磷酰胺联合糖皮质激素治疗急进性肾炎治疗效果，结果显示霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗急进性肾炎效果确切，起效更快，安全性更高。但临床关于霉酚酸酯类药治疗IMN 的研究较少，尤其缺少大样本、多中心研究观察，且已有研究结果缺少准确的论证。故，临床不推荐初次治疗IMN 患者采用单纯霉酚酸酯类药物治疗。

2.3 非免疫抑制治疗 利妥昔单抗通过抗体补体依赖和抗体依赖的细胞毒作用，清除B 淋巴细胞，具有良好的临床应用安全性。邹佩美等[21]研究发现，利妥昔单抗治疗IMN 具有显著的有效性和安全性，可有效缓解患者临床症状。Fervenza FC 等[22]研究显示，利妥昔单抗治疗的临床完全缓解率为60%，高于环孢素治疗的52%，且不良反应发生率为17%，低于环孢素治疗的31%。由此提示，利妥昔单抗具有显著的应用效果，且不良反应少。徐军等[23]采用利妥昔单抗辅助小剂量甲泼尼龙治疗IMN，结果显示联合组治疗6 个月后总有效率为86.11%，不良反应总发生率为19.44%，且可提高患者血清白蛋白水平，减少24 h 尿蛋白定量。但关于利妥昔单抗治疗IMN 的研究大多随访时间较短，样本数量较小，不排除远期复发的可能。故，利妥昔单抗治疗IMN 的远期效果和复发率仍然需要临床进一步研究和观察。此外，研究指出[24]，促肾上腺皮质激素可降低IMN 患者白蛋白排泄，改善肾小球滤过率。目前，临床关于促肾上腺皮质激素临床应用较少，且IMN 临床实践指南不建议其用于IMN 初次治疗。故，促肾上腺皮质激素治疗IMN 需要进一步临床试验研究。

2.4 中医治疗 从中医学辨证角度分析[25]，IMN 主要是由于气滞血瘀、脾肾失调所致，临床应给予活血通络、健脾益肾、益气化湿方治疗，以获得良好的疗效。刘朝业等[26]在常规治疗基础上联合金匮肾气丸合桃红四物汤加减治疗IMN，结果显示联合治疗的总有效率为83.3%，可降低患者尿蛋白水平，改善肾功能指标。由此可见，中医治疗IMN 可促进患者病情进展控制，发挥一定的肾功能保护作用，且中药治疗临床不良反应少，具有良好的治疗耐受性。同时有研究表明[27]，单用对症支持治疗联合参芪地黄汤治疗IMN 24 h 尿蛋白定量小于4.0 g，临床缓解率为77.16%，不良反应仅为9.12%，且均为轻度恶心和呕吐，整体具有理想的临床应用效果，但是对临床远期复发率无明显影响。因此，中医治疗IMN 具有一定效果，且不良反应少，而对远期复发率的影响还需要临床进一步研究证实。

3 总结

IMN 诊断标准仍是肾穿刺活检组织病理检查，但该方法存在穿刺风险和禁忌，临床应用具有一定的局限性。临床可通过检测IMN 患者体内抗体PLA2R 进行鉴别诊断，尤其对于肾穿刺失败、身体状况较差老年患者以及合并威胁生命安全并发症患者，其可提高早期IMN 诊断准确率，为临床合理治疗提供依据，进一步改善患者预后效果。由于临床患者个体差异较大，不同治疗方法可能产生不同疗效、不良反应。因此，临床需按照免疫抑制剂治疗在确保病情缓解的前提下，选择不良反应轻的药物，并结合个体差异采用个体化治疗方案，如两种药物或多种药物联合治疗，以获得更佳的治疗效果。