心外膜脂肪组织容积测量在2 型糖尿病继发性肌少症中的作用

李烨铭，成官迅

（北京大学深圳医院医学影像科，广东 深圳 518000）

多项研究表明[1，2]，心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）相关心血管疾病（冠心病、房颤、心肌梗死等）的发生、发展密切相关。随着老龄化社会的到来，糖尿病所带来的并发症也日益受到重视。肌少症就是糖尿病所导致的并发症之一，是一种涉及肌肉力量和躯体功能下降的综合征，社区发生率高达5.5%～25.7%[3]。此外，肌少症不仅与糖尿病息息相关，而且是心血管疾病患者长期预后的重要预测因子[4，5]，早期预测及评估T2DM 继发性肌少症对指导临床治疗和改善患者预后具有重要意义。本文就EAT 解剖、生理机制、定量评估及肌少症诊断、相关机制、临床干预等多层面作一综述。

1 EAT 定义及相关机制

1.1 EAT 解剖 EAT 是源于内脏中胚层的棕色脂肪组织，分布于心肌表层（心肌与心包脏层之间），常见于房室沟、室间沟及右心室，由冠状动脉分支进行供血[6]。脂肪组织现被公认为是许多生物活性分子的重要来源，这些活性分子能深刻影响能量代谢、免疫及炎症反应，对包括心血管系统在内的系统水平产生深远的影响[7]。

1.2 EAT 生理及病理 生理学正常状态下的心外膜脂肪细胞可分泌脂联素来保护心肌细胞免受肥厚性刺激，并进一步减轻冠状动脉和心肌的炎症和纤维化，从而降低临床不良事件的发生[8]。EAT 作为心肌的能量来源，提供机械性保护及产生抗炎脂肪因子[9]，对心脏起到保护作用。然而，糖尿病患者EAT 生物学特性发生改变，脂联素释放减少，脂肪储存合成一系列促炎脂肪因子[白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和瘦素]，促进巨噬细胞浸润，破坏微血管系统，激活促纤维化途径[10，11]。除此之外，糖尿病自身机制造成的慢性低水平性炎症也能促进心外膜脂肪累积。最终，心外膜脂肪的旁分泌功能从机体能量来源转变为导致心肌功能障碍、炎症和纤维化发生的原因。

1.3 EAT 定量评估方法 随着非侵入性成像技术的不断发展和应用，EAT 可以通过计算机断层扫描（CT）、心脏磁共振（CMR）成像以及超声心动图（UCG）以一种无创性量化的方式获得最精准的数值。非侵入性成像的使用和普及，使得研究人员可以在扫描中利用EAT 同时评估多种指征，为指导临床提供更多的帮助。CT 是定量评价EAT 的首选方法，首先，CT 具有很高的密度分辨率，能够准确识别心肌表层的低密度EAT；其次，基于CT 阈值的半自动化方法获取EAT 容积和厚度值操作简单方便，且具有很高的可重复性；最后，CT 定量评价EAT 具有容积量化的优势，有利于数据采集和比较。

1.4 EAT 评价心血管疾病 EATV 对冠心病、房颤、心肌梗死及射血分数正常心力衰竭（HFpEF）等疾病的发生、发展及预后密切相关。Patel VB 等[7]研究探讨了EAT 作为代谢换能器在心衰和冠状动脉疾病中的作用，Christensen RH 等[12]研究证实了EAT 可以预测T2DM 患者发生心血管疾病和死亡率。Packer M[13]研究表明，EAT 增加和心脏纤维化是肥胖和糖尿病患者房颤术后复发的重要决定因素。Massalha S 等[14]研究也显示，EAT 与SARS-CoV-2相关心脏损伤的严重程度有直接联系，证实了EAT在心血管疾病评估、治疗及预后等方面的临床价值。

1.5 EAT 评价基于其他基础疾病的心血管疾病EAT 对于伴有慢性消耗性疾病，如糖尿病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、肾脏相关疾病等的患者可能患心血管疾病（CVD）的风险起指导作用[15-18]。Liu B等[19]研究发现，EAT 增加可导致非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪变性、纤维化和心血管疾病的严重程度加剧。关于肌肉萎缩与EAT 间的关系，Lai S 等[20]在慢性肾脏疾病治疗的研究中证实了肌少症与EAT存在相关性，提示EAT 可以作为防治基于其他基础疾病的心血管疾病的新靶点。

1.6 EAT 评价药物疗效 目前已有多个研究利用EAT 对降糖药物进行疗效评估。相关研究表明[21，22]，二甲双胍单药治疗或联用达格列嗪可显著且迅速地降低EAT 厚度。Lima-Martínez MM 等[23]研究表明，对于二甲双胍控制效果不佳的超重或肥胖型T2DM患者，西格列汀可显著降低EAT 含量，且EAT 是能够依靠药物调节脂肪的可变危险因素。另有研究表明[24]，高剂量他汀类药物可以减少EAT 含量，且能够进一步降低其促炎特性。总之，T2DM 作为一种多基因复杂性代谢疾病，利用EAT 作为评估其治疗药物疗效的手段，有着可重复性高的特点，值得临床推广。

2 肌肉减少症定义及相关机制

2.1 肌少症概述 亚洲肌少症工作组（Asian working group for sarcopenia，AWGS）2019 年肌少症定义为与年龄相关的肌肉质量减少，同时还要存在肌肉力量和（或）躯体功能下降[3]。肌少症常见于癌症恶病质、慢性消耗性疾病等，多伴发功能减退、衰弱和死亡等临床不良事件。根据病因分类可分为原发性和继发性肌少症。继发性肌少症（secondary sarcopenia）相较于原发性肌少症，为可不伴肌肉功能改变的骨骼肌质量减少综合症[25]，是T2DM 一个严重且容易被忽视的并发症，可对患者生活质量、发病率和死亡率产生极大影响[26]。

2.2 T2DM 继发性肌少症相关机制

2.2.1 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）IR 不仅是T2DM 主要发病机制，也是影响肌肉萎缩最重要的因素之一，二者存在相互作用关系。胰岛素可刺激蛋白质合成，反之，IR 通过促进肌肉蛋白质合成代谢减少及蛋白质分解增加，使肌肉蛋白平衡失调[27]，最终导致肌肉力量和功能受损，对各种合成代谢的刺激反应迟钝，包括胰岛素、生长因子、氨基酸等。

2.2.2 炎症反应 慢性低水平性全身炎症现被广泛认为是T2DM 特征之一，且炎症所产生的多种反应标志物如IL-6、CRP 和TNF-α 均与肌少症的发生呈正相关[28-31]，通过改变胰岛素信号通路中的一些关键步骤调节胰岛素敏感性，从而出现胰岛素抵抗，是抑制肌生长、加速肌肉蛋白降解的重要介质。Bach E等[32]研究提出，TNF-α 可增加胰岛素敏感性，直接导致净蛋白分解增加以及增加IL-6 的释放。Carey AL等[33]研究提出，IL-6 通过AMP 激活的蛋白激酶增强胰岛素刺激葡萄糖支配、体外葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，提示炎症反应在T2DM 继发性肌少症中发挥主要作用。

2.2.3 激素调节 多项研究表明肌肉可以产生多种肌素以调节肌肉质量，如肌生成抑制素和鸢尾素。肌生成抑制素被认为可以抑制肌肉细胞的生长和分化，鸢尾素可以刺激肌肉质量的增加。其他激素，如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、生长激素、睾酮和雌激素等，也可以调节肌肉的合成代谢和分解代谢[34]。此外，睾酮和雌激素受年龄因素影响，因此，肌肉质量和功能也随年龄增长而自然减弱。

2.2.4 微血管和大血管并发症 持续高血糖会使得晚期糖基化终末产物（AGEs）增加，这些终末产物在肌肉和软骨中积聚，可致微血管和大血管病变，这些特征会干扰正常的细胞功能以致细胞死亡，从而发生肌肉僵硬和功能下降[35]。此外，微血管和大血管病变可导致肌肉血流灌注不足，刺激肌肉蛋白质合成功能降低，从而发生肌力下降。同时，肌少症患者的肌肉质量和功能低下会导致葡萄糖处理不良、代谢率和体力活动下降，这些因素均可使患肌少症老年患者患有T2DM 的风险增加[36]。

3 肌少症诊断标准

AWGS2019 年肌少症诊断标准[3]：①四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle index，ASMI）：利用双能X 射线（DXA）评估，截点是男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2，或应用生物电阻抗（BIA）技术评估，截点是男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；②肌肉力量：利用弹簧式测功器或液压式测功器测试握力，男性＜28 kg，女性＜18 kg 为诊断界值；③躯体功能：6 m步行速度＜1.0 m/s、5 次起坐时间≥12 s 或简易体能测量表（SPPB）≤9 可诊断肌少症[3]。已有研究证实基于第3 腰椎（L3）椎体水平腰肌脂肪组织的CT 测量值可作为诊断肌少症的替代方法，具有简易、可行和临床实用性等特点，尤其是在癌症恶病质相关肌少症应用中。

4 肌少症骨骼肌质量测量方法

目前对于肌少症骨骼肌质量的测量方法包括影像学检查、BIA、临床评估等，其中影像学检查主要包括DXA、CT、MRI，但其均存在相关局限性，包括得出结果的可变性、临界值的不一致性以及骨骼肌质量与不良结果之间的关联性较弱等问题。已有相关研究证明[37]，在L3水平单个层面测量腰肌横截面积脂肪组织含量是评估成年人全身骨骼肌和脂肪组织体积的最佳参考点。通过计算机断层扫描L3椎体水平腰肌横截面积（包括腰肌、竖棘肌、腰方肌、腹横肌、内外斜肌和腹直肌），并计算SMI，SMI 为L3椎体水平处横截面肌肉面积（cm2）除以身高的平方（m2），即可得到L3椎体水平SMI（cm2/m2）。截点参考以往研究，男性L3椎体水平SMI＜52.4 cm2/m2，女性L3椎体水平SMI＜38.5 cm2/m2可诊断为肌少症。

5 肌少症干预及治疗

AWGS2019 年最新版中提出了“肌少症可能（possible sarcopenia）”这个概念[3]，支持早期筛查危险人群，推荐对发现“肌少症可能”的患者进行生活方式干预和相关健康教育，同时积极治疗原发疾病以及潜在临床疾病。无论有无特定临床条件以及最终诊断结果如何，都应将生活方式干预贯彻到底，以防止肌少症的发展或恶化[3]。现临床上对于肌肉疾病的干预措施及治疗仍存在很大空缺，仍以加强营养和运动干预作为主要治疗手段[38]。

5.1 生活方式干预 对于患肌少症的T2DM 患者来说，生活方式，特别是适度运动和营养补充，是治疗和干预的主流选择。饮食方面需增加蛋白质和纤维素摄入，避免纯素食。运动方面需采取适当抗阻抗训练以提高肌肉强度[39]。不仅如此，相关研究提出适度的体育锻炼可有效减少EAT 并降低心血管疾病的发生风险。

5.2 药物治疗 有研究表明[40]，维生素D 和富含亮氨酸的乳清蛋白口服营养补充品可通过及时刺激肌肉蛋白合成以及合成代谢环境，改善肌少症老年患者的肌肉质量和下肢功能。同时，补充蛋白质加运动疗法也可显著促进有肌少症风险老年患者的肌肉质量。此外，补充Omega-3 脂肪酸（FA）可引起高氨基酸血症和高胰岛素血症诱导的肌肉蛋白合成速率增加，减轻炎症和年龄相关性肌肉减少，可预防全身性胰岛素抵抗，改善血脂。

6 总结

肌少症将是未来日益增多的糖尿病患者亟需解决的问题。EAT 和T2DM 继发性肌少症的关系十分密切，两者的病理生理机制存在交叉现象，但目前仍缺乏更多的证据支持以上结论。影像学评估EAT 作为一种简易、实用、可重复性高的检查手段，可为临床提供更为实际、准确的诊断依据，对T2DM 继发性肌少症患者有着重要的临床意义。EAT 和T2DM 继发性肌少症间具体的调控机制值得进一步临床研究。