幽门螺旋杆菌感染与大肠息肉及大肠癌的关系研究

孔 娜，王建刚，殷 芳，张 帆

（云南省第三人民医院消化内科，云南 昆明 650000）

大肠息肉（colorectal polyps）因无特殊临床症状很少被重视，但偶尔也有少数患者因出现大便性状改变、次数增多、便血等就医，肠镜检查是发现肠息肉的重要手段，内镜下表现为黏膜隆起性肿物或表面结节颗粒状隆起，可分为有蒂、无蒂、亚蒂息肉。治疗主要依靠内镜下摘除，大肠息肉发病因素众多，目前认为主要与性别、肥胖、吸烟、饮酒、高脂血症、尿酸异常、2 型糖尿病、肠道炎症、肠道微生物、胆道疾病、便秘、遗传因素有关。大肠癌包括直肠癌和结肠癌，是较为常见的恶性肿瘤，近年来大肠癌的发病呈现上升趋势。我国大肠癌发病年龄多为40～60岁，从50 岁开始明显上升，但近年来大肠恶性肿瘤的发病有年轻化趋势。治疗主要以手术切除为主，术后辅以化疗。因为腺瘤性息肉属于癌前疾病，因此预防的关键是早期发现及治疗大肠息肉。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是一种微厌氧、螺旋形弯曲的革兰染色阴性菌，它是人体内最常见的病原体之一，据统计在世界人口中约有50%的人感染Hp，在中国Hp 的感染率为40%～70%[1]，已被世界卫生组织列为一类致癌物。近年来，越来越多学者着手研究Hp 感染与大肠息肉、大肠癌的关系，但它们之间是否有相关性及其发病机制尚无定论，本文就Hp感染与大肠息肉的相关性研究进展及其可能发病机制作一综述，旨在进一步明确Hp 感染与大肠息肉及大肠癌的关系，对临床诊治策略及预防大肠癌的发生提供一定参考意见。

1 Hp 感染与大肠息肉的关系

1997 年Meucci G 等[2]研究发现结直肠息肉患者中的HP 感染率高于健康人群，特别是结直肠腺瘤性息肉患者更明显，这一研究表明大肠息肉与Hp感染之间可能存在相关性。此后更多学者加入了这两种疾病的相关性研究中，并逐渐成为近年来研究的热点，有研究显示[3-6]，Hp 与结肠息肉存在相关性，认为Hp 感染是大肠息肉发病的危险因素之一。

1.1 Hp 感染与息肉发生部位的关系 涂宏飞等[5]研究显示，肠息肉组患者Hp 检测阳性率明显高于健康体检者，且不同部位息肉Hp 感染率也不相同，左半结肠（直肠、乙状结肠、降结肠）息肉患者Hp 感染率明显高于健康体检者，而横结肠及右半结肠（升结肠、回盲部）息肉患者Hp 感染率和健康体检者比较无明显差异，这说明Hp 感染主要影响左半结肠息肉发生。而王鹤[7]的研究将结直肠息肉患者按发生部位分为左半结肠、右半结肠和全结肠，并对三组患者Hp 阳性率进行检验，但三组患者间检验结果无差异，提示Hp 感染与大肠息肉发生部位无相关性，与过往研究结果一致[8，9]。分析造成研究结果存在差异的原因可能是纳入研究的样本量不同、对样本选择偏倚、定义Hp 感染方式不同等。因此，肠息肉发生部位与HP 感染是否存在相关性还需更多研究来证实。

1.2 Hp 感染与大肠息肉病理类型的关系 有研究显示[10]，Hp 感染是结直肠息肉发病的危险因素，其感染与结直肠息肉发病相关，尤其与腺瘤性息肉发病相关。研究显示[11]，Hp 感染者发生腺瘤样息肉风险增加65%～90%，结直肠癌风险增加20%～40%，由此可见Hp 感染与腺瘤性息肉的关系更密切。腺瘤性息肉属于癌前疾病，因此Hp 感染在临床上应引起更多重视。严波等[12]研究发现腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉患者Hp 感染率均高于非大肠息肉组患者，而腺瘤性和非腺瘤性息肉病人的Hp 感染率比较无统计学差异，说明Hp 感染和大肠息肉病理类型无关。Selgrad M 等[13]发现Hp 感染可以增加腺瘤伴轻度不典型增生发生风险，但并不增加腺瘤伴重度不典型增生的发生风险。付成峰[14]的一项纳入202 例患者的研究结果显示Hp 感染与大肠息肉发生及癌变风险相关，从病理类型进行比较得出管状腺瘤、管状-绒毛状腺瘤、低级别上皮内瘤变、大肠癌患者Hp 阳性率明显升高，而增生性息肉、高级别上皮内瘤变者Hp 阳性率与结肠镜检查正常者比较，差异无统计学意义，说明Hp 感染主要增加腺瘤性肠息肉发生风险而并非增加所有病理类型息肉发生风险。Jones M 等[15]研究显示Hp 感染显著增加管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤发生风险，但不增加绒毛状腺瘤风险。提示Hp 感染增加管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤发生风险，至于是否增加增生性息肉、绒毛状腺瘤、高级别上皮内瘤变等发生风险还需更多研究证实。张静等[16]学者在研究中通过实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）方法在粪便和肠黏膜组织中检测到Hp，且发现结直肠癌患者和腺瘤性息肉患者的Hp 拷贝数均高于正常人。说明肠黏膜组织中的Hp数量主要受肠腔内环境影响，结直肠腺瘤性息肉甚至结直肠癌的发生发展可能与Hp 有关，但其因果关系、致病机制尚未明确。总之，多数学者认为Hp感染增加了腺瘤性息肉的发生风险，但也有部分学者认为二者之间无相关性，分析原因可能是因为纳入样本标准不同、研究样本量偏少、Hp 检测方式不同、未剔除混杂因素等。

1.3 Hp 感染与大肠息肉患者性别的关系 付成峰等[17]的一项纳入1605 例患者的研究结果显示，Hp 感染显著增加女性腺瘤息肉发生风险。Nam JH 等[18]研究显示不同性别的人群中Hp 感染与大肠息肉发生的关系不同，Hp 感染显著增加女性大肠息肉发生风险。一项纳入3792 例结直肠腺瘤和3488 例结直肠癌研究表明[19]，幽门螺杆菌感染与结直肠瘤变风险呈正相关，女性患者更明显。另有研究结果显示[20]，在40～80 岁的患者中，幽门螺杆菌感染增加了结直肠腺瘤和腺癌的风险，女性患者的风险明显更高。但是有学者研究结果显示[12]，虽然大肠息肉患者Hp 感染率可明显升高，但男、女性大肠息肉患者Hp 感染率比较，差异无统计学意义。分析大肠息肉发生存在性别差异的可能原因包括遗传因素、生活方式、性激素水平差异等。有研究表明[21]，雌激素是结直肠息肉的保护因素，可降低结直肠息肉发生和发展的风险。有学者认为[22]，高循环胰岛素样生长因子-1（IGF-1）浓度和黏膜IGF-1 受体表达可能在结直肠癌的形成和发展过程中发挥重要作用，IGF-1 及其受体可能在癌变前被激活，可能通过影响息肉上皮细胞增殖与平衡改变导致腺窝结构的异常，从而促进腺瘤性息肉的生长和恶化转变。而雌激素可降低IGF-1 水平，所以女性患者大肠息肉发病率更低。但导致Hp感染的女性患者大肠息肉发病率更高的机制目前尚不明确，所以Hp 感染与大肠息肉发生是否存在性别差异以及其可能影响机制有待进一步分析研究。

1.4 Hp 感染与大肠息肉患者种族的关系 有研究显示[23，24]，非裔美国人Hp 感染可能增加大肠息肉发生风险，而西班牙裔美国人大肠息肉发生风险与Hp感染无关。提示不同族裔或地域人群Hp 感染与大肠息肉之间关系存在差异。目前全球Hp 感染率较高，但各国家间有明显不同，患病率存在年龄、种族和社会经济学特征差异，发展中国家感染率明显高于其他发达国家。因此二者的关系还需更多、更大样本的研究来明确。

总之，大部分学者支持Hp 感染与肠息肉发病相关的观点，然而有一些研究结果认为Hp 感染与结肠息肉的发生风险间没有相关性。国外学者[25，26]通过病例对照和队列研究发现Hp 感染与发生结肠腺瘤性息肉间没有相关性、血清Hp 抗体阳性人群并不增加腺瘤的发生风险，说明Hp 感染与肠息肉的发生无关。Siddhehwar RK 等[27]研究显示，与无肠息肉的健康患者相比，结直肠息肉或结直肠癌患者的血清幽门螺杆菌感染率并没有升高。这些结果和Hp 感染与大肠息肉的发生相关的推论相反。分析造成研究差异的原因可能与选取的样本差异和Hp 检测方法不同有关。目前Hp 检测方法较多，如碳13尿素呼气试验、碳14 尿素呼气试验、Hp 培养、免疫学检测血清抗Hp 抗体、Hp-DNA 检测、内镜下快速尿素酶实验、胃黏膜活检等，不同的检测方式所得到Hp 感染率不同，因此所得研究成果存在差异。值得注意的是血清Hp 抗体检测仅提示患者既往感染过幽门螺旋杆菌，不代表现状感染，因此可能会对研究结果产生一定影响。

2 Hp 感染与大肠癌的关系

大肠癌是大肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，预后不良，死亡率高，目前病因并不十分清楚，绝大多数归咎于大肠腺瘤的恶变，部分直接起源于大肠正常黏膜生发中心的干细胞即denove 癌，极少部分是增生性息肉通过锯齿状瘤变发展为癌。大肠癌是发病率及死亡率逐渐升高，严重影响患者及家人生活质量。因此众多学者致力于研究大肠癌的致病因素以尽量避免疾病发生发展。有学者研究发现[28]，结肠腺瘤及结肠癌患者Hp 感染率明显高于正常人群，这说明Hp 感染和结肠腺瘤及结肠癌的发病存在相关性。董一凡等[29]研究发现结直肠息肉、结直肠癌患者Hp 感染发生率高于健康对照组，其中结直肠息肉患者息肉体积大、数量多者Hp 感染发生率更高。另外魏以召等[30]学者通过碳14 尿素呼气试验方法检测Hp 感染率，并比较结肠息肉组、结肠癌组和无息肉患者Hp 感染率，发现结肠息肉组和结肠癌组患者Hp 感染率明显高于对照组，认为Hp 感染与结肠息肉、结肠癌发展存在一定相关性，Hp 感染可作为结肠息肉及结肠癌发病的危险因素。江开晰等[31]等的研究发现结肠癌组患者Hp 感染率高达71.7%，病理结果未见器质性病变者Hp 感染率为16.6%，两组之间差异有统计学意义。说明Hp 感染和结肠癌发病之间存在相关性。Yang F 等[32]研究显示幽门螺杆菌感染和结直肠癌风险之间存在正相关关系。但也有少数学者研究发现[33]，结肠腺癌组和正常对照组患者Hp 感染率没有明显差异，因此认为Hp 感染和结肠腺癌之间没有关系。造成研究结果差异的原因考虑Hp检测方式不同、研究的样本量不同等多方面因素。由此可见，Hp 感染与大肠癌的关系仍存在分歧，多数学者认为Hp 感染与大肠癌存在一定相关性，但也有部分学者不支持这一观点。今后需要更大样本量及多中心研究进一步证实二者的关系。

3 Hp 感染导致大肠息肉、大肠癌发病机制

虽然大多数研究支持Hp 感染与大肠息肉、大肠癌发生间存在相关性，但其病理过程及机制尚不明确，为此也有学者展开研究，但其致病机制仍无定论，现对这些研究的结果归纳总结如下。

3.1 Hp 感染致血清胃泌素升高 Hp 感染人体后可产生强活性尿素酶水解尿素后生成二氧化碳和氨，氨中和胃酸使胃内pH 值升高，进而刺激机体负反馈调节机制使胃泌素分泌增加。胃泌素是一种胃肠激素，主要由位于胃窦、胃底、十二直肠等处的G 细胞分泌。它几乎作用于整个胃肠道，起到促进胃肠道分泌的作用。其作用于壁细胞可促进盐酸分泌，作用于主细胞因子可使胃蛋白酶原分泌增加，从而促进胃肠道动力及胃肠道黏膜的生长。另一方面，长期Hp感染可致胃黏膜萎缩、G 细胞及腺体减少使胃酸分泌减少，从而导致胃泌素分泌增加。胃泌素加强了肠黏膜的营养状况进而可促进胃肠道黏膜的生长，在促使结肠黏膜增殖的同时也有可能诱导肿瘤细胞增殖而抑制其凋亡，刺激肿瘤细胞血管生成。王洪等[34]采用免疫组化技术检测正常结直肠组织，结直肠腺瘤组织和结直肠癌组织中胃泌素和Ki67 的表达发现胃泌素在腺瘤和癌组织中的表达高于正常结直肠组织，这一发现进一步证实高胃泌素在结直肠肿瘤发展过程中起到某些促进作用。有学者在体外实验中发现[35]，被幽门螺旋杆菌感染的实验组老鼠血清胃泌素水平明显高于对照组未被幽门螺旋杆菌感染鼠，且实验组诱发结直肠肿瘤率明显高于对照组，这也证实高胃泌素水平与结直肠癌的发病相关。由此可猜测Hp 感染机体后可能通过增加血清胃泌素水平来诱导结直肠息肉甚至结直肠癌的发生发展。张雪梅等[36]学者研究认为胃泌素能促进肠黏膜细胞增殖分化，而这一作用主要由胃泌素作用于胃泌素/胆囊收缩素2 受体完成。另一方面可能需要通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、上调bax 基因及bcl-2基因的表达方式以及诱导抑癌基因p53 突变等机制有效抑制肿瘤免疫细胞调亡，从而达到促进结直肠息肉甚至直结肠癌的发生发展。目前认为Hp 感染导致胃泌素升高进而刺激胃肠道分泌导致肠黏膜过度生长甚至异常增殖诱发肿瘤的发生可能是Hp 感染导致肠息肉发生的重要发病机制之一，但这还需要更多基础研究进一步证实。

3.2 Hp 感染致环氧合酶-2 表达增加 环氧合酶-2（COX-2）属于诱生型酶，是诱导炎症反应的关键酶，在正常组织细胞内的活性极低，但是，当炎症因子攻击单核系统、巨噬系统、血管内皮细胞时这些细胞会被诱导产生环氧合酶-2，其在炎症反应中的表达可增加至正常水平10～80 倍[37]。Hp 作为致病菌，感染机体后同样可经诱导使环氧合酶-2 的表达水平显著提高。Hp 感染机体侵袭胃肠道黏膜，释放IL-6、IL-8 等细胞因子激活中性粒细胞，释放某种蛋白溶解酶从而产生炎症反应导致肠黏膜受损。Hp 感染后导致机体长期处于慢性炎症状态进而诱导COX-2连续表达以及细胞不断增生，而在细胞增生过程中可能因DNA 的复制错误产生基因突变，最终在癌的发生发展过程中起到一定促进作用。孙根林等[38]的研究显示使用COX-2 抑制剂如塞来昔布、阿司匹林可使结肠腺瘤的发生受到抑制。其作用机制可能是通过COX-2 抑制剂抑制了COX-2 表达、减轻肠道炎症反应。因此，阿司匹林被推荐用于预防结直肠腺瘤的再生[39]。Hp 入侵后刺激机体COX-2 生成增多，通过促进肿瘤细胞增殖及血管形成，抑制机体免疫功能；抑制肿瘤细胞凋亡等多重机制导致肿瘤的发生。这可能是Hp 感染导致肠息肉甚至大肠癌发生的另一重要发病机制。

3.3 其他Hp 自身的菌体、鞭毛、毒素等具有抗原性，其感染机体后可引起宿主全身性的细胞免疫和体液免疫反应，此反应可能在肠道黏膜炎症、损害的发生上起一定作用从而促进息肉形成。有研究显示[40]，Hp感染性胃炎使用PPI 等制酸药物使胃酸分泌减少影响肠道理化性质，从而导致肠道菌群变化，肠道大肠细菌过度生长可能会引起DNA 损伤或者导致染色体不稳定从而诱导腺瘤甚至肠癌发生，从而参与大肠息肉及大肠癌的形成过程。另外Hp 自身发展释放的毒素和菌体成分TNF-α 对肠黏膜的长期损伤以及代谢异常综合征均增加结直肠癌的风险[41]。

4 总结

众多研究结果倾向于Hp 感染可能是大肠息肉甚至大肠癌发病的因素之一，但目前对它们之间的相关性研究仅为初步探讨，因为肠道肿瘤性疾病的发生与种族、地域、生活方式、遗传、自身伴发疾病等多种因素有关。具体病理生理过程及发病机制仍待探讨明确。目前认为Hp 感染后通过引起胃泌素水平升高、COX-2 表达增加、肠道菌群失调、刺激机体免疫反应等过程刺激肿瘤生长、减少细胞凋亡从而在肠道炎症-肠道息肉-肠癌多阶段的发生发展过程中起作用。但明确关系及机制还需更多更大样本量、不同人群甚至不同地域及种族的研究证实。这对进一步认识和防治大肠息肉特别是大肠癌有着深远的现实意义。