基于“种子-土壤”学说的化痰散结法辨治肝癌经验*

司亚玲 刘 媛 陈四清

南京中医药大学附属医院感染科 (江苏 南京， 210023)

肝癌是全球第六大常见癌症，也是全球癌症死亡的第四大原因[1]，可归属于祖国医学“癥瘕”“肝积”“积聚”等范畴。我国肝癌粗发率居全球第五位[2]，是影响人们健康的一大威胁。

陈四清副教授(以下简称陈师)系全国名老中医张继泽工作室主任、孟河医派(马家)第五代传人，对辨治肝癌有丰富临床经验，笔者有幸跟师学习，收获颇多。陈师[3]认为肝癌由癌毒所致，机体或外感或内生各种病因，以致脏腑功能失调、气血津液运行失常、痰瘀互结，癌毒依附痰瘀而生，相互胶结，发为肝癌，遂以化痰散结法为主，提出基于“种子-土壤”学说的化痰散结法辨治肝癌，主张解毒抗癌、活血软坚、疏理气机、清热利胆、化湿泄浊法、以毒攻毒、扶正培本诸法辨治本病。

1 “种子-土壤”学说的提出

1889年英国医生Stephen Paget 提出了关于肿瘤的“种子-土壤”学说，认为“种子”的生长、种植、转移都依赖于特定的“土壤”。陈师认为，肝癌疾病中，“种子”即指肿瘤细胞，“土壤”则是肿瘤微环境。肿瘤微环境是指肿瘤细胞在生长过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长特殊环境[4]，具有促进肿瘤发生、生长、转移的作用。肝癌的微环境主要由细胞成分与非细胞成分组成，细胞成分主要包括肿瘤相关成纤维细胞、肝星状细胞、肿瘤相关内皮细胞、肿瘤相关免疫细胞和肿瘤相关巨噬细胞等；非细胞成分主要包括细胞外基质、金属蛋白酶(MMP)、炎症因子、生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)等[5]。

2 “种子-土壤”学说与化痰散结法的联系

“种子-土壤”学说表明“种子”是肿瘤的组成成分，而《丹溪心法》有言：“块，有形之物也，痰与食积死血而成也……食积即痰也。”表明肿块由痰瘀互结而成。现代医家中，国医大师周仲瑛[6]认为“痰”是构成癌组织的有形成分之一，具有胶着黏腻,难以消散等特点。遂“痰”即相当于“种子”这一说法亦无错处，可认为化痰散结类中药能抑制“种子”增殖，实验研究表明，化痰类药可抑制肝癌细胞生长、诱导肝癌细胞凋亡、抑制血管生成及肿瘤细胞DNA合成等[7]。

《杂病源流犀烛》言：“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有”。由此可见，痰具有多变、善行、多发的特点，此外痰性黏滞，易于聚集，郁久又易生瘀化火，癌毒顺势而生，综合这些特点，发现其与“土壤”中代谢产物增多、积聚以致细胞间质结构改变、加速肿瘤细胞生长、侵袭和转移的病理特征相似[8]，遂可以认为化痰散结能改变肿瘤赖以生存的“土壤”。

现代研究证实，化痰散结类中药可多靶点作用于肿瘤微环境的多种通道，包括阻断细胞外基质的合成、抑制血管新生、调控粘附因子的表达等。郭晓冬等[9]发现化痰散结类中药可通过下调丝氨酸蛋白酶的表达，阻断细胞外基质的主要成分纤维母细胞的活化，从而改变肿瘤微环境。陈慧彬等[10]表示化痰散结中药可通过抑制VEGF、MMP-2、促内皮抑素的表达而达到抗肿瘤血管生成作用。孙宏新等[11]研究亦表明化痰类中药可通过调控肿瘤细胞、细胞外基质的粘附因子表达水平，增加肿瘤细胞间粘附力，减弱肿瘤细胞与血管内皮、细胞外基质的异质粘附，从而减少肿瘤细胞向组织、血管、细胞外基质转移。

3 化痰散结辨治肝癌的缘由

痰与癌肿的关系在古医籍中早有提及。《灵枢·刺节真邪》曰：“已有所节，气归之，津液留之，邪气中之，凝结日以易甚，连以聚居，为昔瘤。”即津液留滞，与邪气交结，日久生痰成块，最终导致癌肿。《灵枢·百病始生》：“津液涩渗，著而不去，而积成矣。”津液运行不畅，留而不去，则成积证。此外还有“百病皆因痰作祟”“诸证怪病不离乎痰”“凡人身上中下有块者多是痰”等论述。

陈师认为肝癌为有形实邪，乃癌毒与痰瘀相互胶结的结果。但运用活血化瘀类药物治疗肝癌不免有出血之虑，而祖国医学认为“痰瘀同源”，采用化痰法代替活血化瘀法则无出血之弊，且《血证论》有云：“血积既久，亦能化为痰水。”瘀血日久将化成痰浊，痰浊为多种病理产物的终末状态，遂“化痰”尤为必要。另，《黄帝内经》曰：“坚者削之”“客者除之”“结者散之”“留者攻之”，故宜采用化痰散结法。

4 陈师运用化痰散结法经验

陈师根据肝癌病机复杂多变、病情顽固、常规治疗难以奏效的特点，结合多年临床经验，以化痰散结法为主，结合解毒抗癌、活血软坚、调畅气机、清热利胆、化湿泄浊法、以毒攻毒、扶正培本诸法，自拟肝癌方，随症加减。基本方为：生牡蛎90 g先煎、垂盆草60 g、金钱草45 g、制白附子、胆南星、法半夏、炒白芍、黄芩、夏枯草、郁金、茯苓、炒白术、党参、鸡内金、焦六神曲各15 g、炒僵蚕、丝瓜络、醋柴胡、灵芝各10 g、陈皮、黄连各6 g。方中大剂量生牡蛎以化痰散结软坚，“化痰软坚，清热除湿……消疝瘕积块，瘿疾结核”为君药。制白附子化痰散结、通络止痛；胆南星息风化痰；炒僵蚕化痰散结，“散风痰并结滞痰块”；浙贝母化痰散结、清热解毒；法半夏燥湿化痰、散结消痞；陈皮燥湿化痰，与法半夏合用取二陈汤之意；丝瓜络清热化痰，通经活络；上七味共为臣药，加强生牡蛎化痰散结之功。柴胡疏肝利胆，为引经药，引诸药入肝经；炒白芍柔肝止痛；夏枯草入肝经，消肿散结清火，可“治瘰疬、鼠瘘、瘿瘤、癥坚、乳痈、乳岩”。黄连、黄芩、金钱草、郁金、垂盆草清热解毒燥湿，与茵陈合用可退黄降血清转氨酶；茯苓健脾利水渗湿，湿不聚则痰自消；炒白术、党参、灵芝健脾益气扶正，以防攻伐太过而伤正，均为臣药。鸡内金健脾胃，消积滞，《医学衷中参西录》言其：“治痃癣癥瘕，通经闭。”六曲健脾消食，防止诸药碍胃，为佐使药。诸药合用，共奏化痰散结软坚、清热解毒利湿、消癌益气扶正之功。 现代中药药理研究表明，牡蛎对肺腺癌、胰腺癌有抗肿瘤作用[12-14]。白附子可抑制肝癌SMMC-7721细胞[15]、荷瘤小鼠肝癌腹水型Hca F25/CL16A3细胞[16]，其作用机制与诱导细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等有关[15]。僵蚕可通过不同靶点调节病毒相关性肝癌和非病毒相关性肝癌巨噬细胞M1发挥抗癌作用[17]。浙贝母的活性成分浙贝母甲素、浙贝母乙素可逆转肿瘤细胞多重耐药[18]，对其他抗肿瘤药物有协同作用。半夏的提取物半夏总生物碱可以抑制肝癌细胞的生长[19]。陈皮的活性成分川陈皮素可能通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭等途径发挥抗肝癌作用[20]。另外，有研究表明柴胡或可通过调节机体免疫功能发挥抗肿瘤作用[21]。

5 病案举隅

患者，男，69岁，乙型肝炎病史40年。2017年11月16日初诊。主诉：右胁疼痛间作3年。现病史：2014年11月因右胁痛而查出肝癌，后予手术切除，2015年10月再次手术，病理示肝细胞癌，术后甲胎蛋白(AFP)降至正常范围。2017年11月16日查AFP 436.75 μg/L,谷丙转氨酶(ALT)49.3 U/L，谷草转氨酶(AST)64.1 U/L。就诊时症见：右胁隐痛偶作，下肢乏力，面有光泽，纳寐尚可，大便偏软，时有呛咳、咳痰，舌质淡红，苔淡黄腻，脉小弦。西医诊断：肝细胞癌；中医诊断：肝积；证型：肝郁脾虚证。治法：疏肝健脾、化痰散结、清利湿热、消癌扶正。处方：生牡蛎90 g先煎、垂盆草、金钱草各45 g、郁金30 g、制白附子、法半夏、胆南星各20 g、麸炒白术、浙贝母、炙鸡内金、生薏苡仁、党参、冬凌草、菝葜、石见穿、猫爪草各15 g、炒白芍、丝瓜络、醋五味子、麸炒僵蚕、灵芝各10 g，陈皮、醋柴胡、黄连各6 g，35剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。

2017年12月21日二诊：复查AFP 401.58 μg/L。服35剂后，偶有呛咳，大便正常，舌质淡红，苔薄，脉细小弦。前方改法半夏、制白附子25 g，继服35剂，服法同前。

2018年1月25日三诊：复查AFP 309.97 μg/L,ALT 14.3 U/L，AST 28.8 U/L。服上方后呛咳已平，未诉特殊不适。前方改法半夏、制白附子各30 g，继服40剂，服法同前。

2018年3月8日四诊：复查AFP 302.21 μg/L,ALT 16.9 U/L，AST 24 U/L。舌暗红苔薄黄，脉细小弦。前方改胆南星25 g，继服40剂，服法同前。

2018年4月10日五诊：复查AFP 302.53 μg/L,ALT 20.4 U/L，AST 30.6 U/L。舌质红，苔淡黄腻，脉小弦。前方加黛蛤散15 g(后下)，继服42剂，服法同前。

2018年5月31日六诊：复查AFP 272.19 μg/L。前方改郁金15 g、胆南星30 g，继服42剂，服法同前。后以此方为宗，随症稍有加减，现仍在治疗中。

陈师认为肝癌方药量宜大，一方面，多数药材为人工培育，药效相对不足；另一方面，肝癌为痼疾，常规剂量恐难以奏效，遂方中药量颇大，且毒性药物亦是经过炮制，因此，用药安全可以保证。

按语：患者肝癌术后,正气亏虚，脾气无以为继，则下肢乏力、大便偏软；癌毒内阻，肝失疏泄，气机不畅，则右胁隐痛偶作；气血津液失运，化生痰湿、瘀血，郁而日久则生热，遂苔淡黄腻；痰湿干肺，则时有呛咳、咳痰。治以疏肝健脾、消癌扶正、化痰散结、清利湿热，方中生牡蛎软坚散结，醋柴胡、醋五味子舒肝养阴，炒白芍柔肝，金钱草、郁金、垂盆草、黄连清利湿热、保肝利胆，法半夏、陈皮、浙贝母、制白附子、胆南星、麸炒僵蚕、生薏苡仁、猫爪草化痰散结，炙鸡内金、冬凌草消癌，菝葜解毒散瘀，石见穿、丝瓜络活血，党参、灵芝扶正。二诊、三诊时患者服药后未见不良反应，法半夏、制白附子加大剂量加强化痰散结功效；四诊时，AFP逐渐下降，胆南星加量，击鼓再进；五诊时，湿热较前加重，舌质红，苔淡黄腻，加用黛蛤散加强清利湿热、化痰散结功效；六诊时继续加强化痰散结之功。全方扶正消癌、攻补兼施，标本兼顾，延长该患者生存期，实乃良方。