生半夏毒性作用机制和临床应用探讨

杨俊杰，李金平，卞 华（信阳农林学院：河南省大别山区中药资源开发利用工程技术研究中心，信阳市中药分析检测重点实验室，河南 信阳 464000；河南息半夏药业有限公司，河南 息县 46400；南阳理工学院：张仲景国医国药学院，河南省张仲景方药与免疫调节重点实验室，河南 南阳 47004）

半夏药材来源于天南星科植物半夏的干燥块茎。中医认为其辛、温，有毒，具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结等功效[1]，用于各种痰证。半夏作为一种常用中药材，据统计在800多种常用处方中，半夏用药频率排在22位[2]。自古以来，人们对半夏的毒性有着深刻的认识[3]，通过多种途径达到减毒增效的目的[4]。目前人们对半夏毒性成分的认识有一定的争议，关于其毒性的作用机制不十分明确。生半夏在长时间反复炮制过程中，虽然毒性得到了有效控制，但同时伴随有效成分的大量流失。为了弄清生半夏毒性的作用机制，更好地指导半夏用药，现对半夏毒性机制的研究情况进行探讨。

1 半夏毒性在古代文献中的记载

半夏毒性自《神农本草经》以来都有明确的记载[5-14]。通过对古代文献的查阅，发现半夏的毒性主要表现在对喉咙的刺激和妊娠毒性。对喉咙的刺激作用是天南星科植物普遍具有的特性。关于妊娠毒性，文献[15]认为可以配生姜而消除。因此可以推断，半夏的毒性具有一定的局限性，和乌头、马钱子之类具有强烈致死作用的有毒中药有着本质上的区别。

2 半夏毒性现代研究

2.1 黏膜刺激性

现代研究表明服少量半夏可导致口舌麻木、咽喉部灼热感、疼痛，或严重者表现为窒息、呼吸停止[16]。在半夏炮制过程中为了判断毒性变化，经常用半夏混悬液刺激家兔眼结膜来判断。给小鼠灌服生半夏后，小鼠会出现失音、喉部肿胀充血的情况[17]。半夏做汤剂煮沸后是否仍具有上述刺激性没有见到相关报道。

2.2 脏器毒性

杨守业等[18]研究发现半夏较长时间给药后引起肾脏代偿性的增强，但未见明显的病理形态学改变。张丽美等[19]研究发现小鼠单次灌胃62.5 g/kg半夏水提组分，给药后4 h对肝组织产生明显损伤，肝细胞出现不同程度的水肿、脂肪变性以及部分点状坏死，而低剂量给药未见异常改变。张亚囡等[20]研究发现用半夏酸水渗漉液1.77 g/kg灌胃小鼠，在给药后2～4 h对肝组织产生明显损伤，肝细胞部分出现灶状坏死，小剂量则无明显改变。王丽[21]研究发现小鼠灌胃半夏水提组分在53.1～62.5 g/kg剂量之间会对肝脏产生不同程度损伤。《药典》建议的生半夏用量为9 g，按照60 kg计算，用药量为0.15 mg/kg，远远小于上述动物模型的给药量。因此生半夏是否对人体产生脏器损伤缺乏实验依据。

2.3 生殖毒性

杨守业等[22-23]用生半夏9 g/kg灌胃妊娠母鼠，对妊娠母鼠和胚胎具有显著毒性，用药30 g/kg能引起母鼠阴道出血、胚胎死亡；生半夏15 g/kg灌胃妊娠白兔，对母兔没有显著毒性，但会引起死胎和胎儿体重差异变大。Shin等[24]研究发现给妊娠母鼠灌胃2 g/kg会导致输尿管水肿，胚胎发育产生多种畸形变化。从研究结果来看，生半夏口服具有一定的妊娠毒性，但毒性剂量远超过正常人服用剂量，量效关系不明确。

3 半夏毒性成分分析

关于半夏毒性成分目前仍存在一定的争议，最早见于20世纪50年代，日本学者Chizu Hasegawa研究认为半夏刺激性成分为尿黑酸及其苷[25]。20世纪60年代，日本学者Masak Suzuki研究认为原儿茶醛和其葡萄糖苷为刺激性成分，但有学者针对上述观点提出了质疑[26]。20世纪90年代吴皓等[27]提出半夏刺激成分为草酸钙针晶，并用此理论诠释了半夏炮制解毒规律。吴皓团队后又发现天南星科天南星、半夏、禹白附中均有类似的成分[28]。随后，该团队研究认为半夏刺激性成分为凝集素和草酸钙针晶形成的毒蛋白针晶[29]，是目前最新的研究成果，在国内得到了较多的引用。不管是草酸钙针晶还是毒蛋白针晶，都是为生半夏炮制寻找理论依据。而上述成分基本不溶于水，而半夏大多做汤剂，用作直接内服的很少，因此无法证明半夏汤剂用药中能形成的毒性。

半夏能够引起妊娠毒性的成分为蛋白，陶宗晋等[30]从鲜半夏中分离出半夏蛋白，通过皮下注射孕小鼠，能够引起流产。而半夏蛋白是否能够通过口服汤剂而发挥上述作用的蛋白组学研究尚未见到报道。

4 半夏毒性作用机制研究

早在1985年，Lampe等[31]发现天南星科植物中含有的草酸钙针晶能引起强烈的刺激作用。Mrvos等[32]发现草酸钙针晶能引起口腔疼痛和肿胀，嘴唇舌头和咽喉浮肿，与半夏的中毒表现相一致。Bradbury等[33]对天南星科植物的针晶形态比较研究中发现，除去针晶后仍有一种新的刺激性成分，认为天南星科毒性作用是针晶和某种毒蛋白双重作用的结果。Hsueh等[34]研究也发现草酸钙针晶破坏了皮膜的防御系统，导致毒性蛋白渗入造成进一步的化学伤害。Rauber[35]认为天南星科植物的刺激作用除了上述的两种作用以外，特殊的黏液细胞是毒针晶发挥作用的重要条件。

陶宗晋等[36]通过研究认为半夏蛋白通过与母体或胚胎上某些细胞团结合而发挥抗早孕和抑制兔胚泡着床作用。夏林纳等[37]研究认为半夏蛋白通过影响卵巢黄体功能，使内源性孕酮水平下降致使蜕膜变性，而引起流产。

5 生半夏用药临床研究

由于生半夏有毒，故《药典》推荐外用生品，内服用炮制品，临床上基本遵循上述用法。但中医经典著作《伤寒杂病论》里应用生半夏对后世影响很大，很多临床医生用生半夏反而起到了良好的治疗效果。众多中医认为用生半夏的效果远远好于姜半夏、清半夏等炮制品[38-50]。在临床上生半夏的用量远超过《药典》规定量，通过煎煮、配伍生姜等方式可以制约生半夏的毒性。孙志其等[51]研究认为“汤洗去滑”后的半夏安全有效，可用于半夏泻心汤。杨仓良等[52]研究认为生半夏用于治疗风湿性疾病时效果显著。

6 结语

通过上述文献研究，可以初步得出以下结论：①生半夏毒性以黏膜刺激为主，可以通过煎煮或配伍加以消除。半夏的生殖毒性缺少相关数据支撑，从安全角度来看，孕妇应当慎用。②生半夏用于汤剂，有着悠久的历史基础和丰富的现代实践经验，可以进行推广和提倡。因此，我们建议：国家有关部门将生半夏内服写入《药典》，为生半夏的合理应用提供政策支持；同时应加强生半夏妊娠毒性的基因组学和蛋白组学研究，为生半夏在妊娠恶阻方面的应用提供理论依据。