2型糖尿病强化“糖转化”策略的中西医整合理论初探

王 路，范 辉（广东省代谢病中西医结合研究中心，国家中医药管理局高脂血症调肝降脂重点研究室，广东药科大学中医药研究院，代谢病中西医结合防治国际合作基地，广东省代谢性疾病中医药防治重点实验室，广东广州 510006）

糖尿病是当前威胁全球人类健康最重要的非传染性疾病之一[1]。2017年全球约有4.25亿糖尿病患者[2-4]，90%是2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）。糖尿病死亡率已大于艾滋病、结核病和疟疾死亡率的总和，大约每8秒就有1名糖尿病患者死亡[1]。现代医学对T2DM的病因、发病机制的认识集中在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，诊断上依据血糖指标，治疗上采用降血糖手段，形成了强化“血糖控制”策略的糖尿病防治理论体系，但仍然面临着糖尿病病程不断紧张、高致死致残的现状[5-7]。

1 T2DM强化“血糖控制”策略的局限性逐渐显现

现代医学理论认为高血糖是糖尿病急、慢性并发症的关键因素。中国糖尿病防治指南（2017年）[8]、2019美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南[9]：将强化“血糖控制”策略作为T2DM的Ⅱ级、Ⅲ级预防临床遵循策略。“血糖控制”策略主要内容包括饮食控制、运动方案、降糖药物治疗[10-12]。

但是近年来单纯强化“血糖控制”策略的局限性逐渐显现。英国前瞻性糖尿病研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）、控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）、糖尿病和心血管行动（The Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation，ADVANCE）和退伍军人糖尿病试验研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）等大型临床研究均发现：严格控制T2DM患者血糖水平，虽然可以显著降低其微血管事件（糖尿病肾病与视网膜病变）的危险性，但是大血管事件（心脏与脑血管）的发生率与致死率却未显著减少[13-16]。ACCORD研究甚至显示，全因死亡的风险增加与强化“血糖控制”相关，而血糖水平与糖尿病心血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）风险的关系并不如想象的密切[17]。另外，降糖药的不合理使用增加了低血糖的风险，虽然低血糖与全因死亡率之间的因果关系尚待论证，但仍有学者认为低血糖与不良心血管事件及死亡率密切相关[18-19]。

2 糖尿病的中西医整合认识

2.1 中医更关注糖尿病能源转化为能量的效力

中医学中糖尿病属于“消渴”“脾瘅”“消瘅”等范畴，认为其发病部位在肝、脾、肾[20-21]。由于现代医学遵循强化“血糖控制”策略，主打降血糖治疗，很快控制了高血糖，改善了“三多一少”的症状，使糖尿病的自然病程发生改变，患者常出现心情抑郁、寐差、多梦、少气乏力、神疲懒言、口苦等肝郁脾虚证[22]，以及腰膝酸软、四肢无力、盗汗、五心烦热等肾虚证[23]。

《灵枢·本脏》指出：“脾脆则善病消瘅易伤。”《素问·藏气法时论篇》曰：“脾病者，身重，善肌肉痿。”《灵枢·邪气脏腑病形》曰：“脾脉微小为消瘅。”脾为后天之本，气血生化之源。脾主运化，将水谷化为精微物质吸收转输至全身，从而维持人体正常的生理功能[24]。

《灵枢·本脏》即有“肾脆则苦病消瘅易伤”的记载。《严氏济生方·消渴门》指出“消渴之疾，皆起于肾”。肾为先天之本，脾主运化，需肾中阳气的温煦。肾主藏精，靠水谷精微的补充与化生，脾虚运化失司，气血津液生化不及，则肾之精气补充乏源。肾阳虚影响脾阳，导致脾虚运化失常、升清失职，则易致水谷精微等代谢异常，而成糖尿病[25]。

《血证论脏·脏腑病机论》云：“木之性主于疏泄，食之入胃，全赖肝木之气以疏泄之而水谷乃化。”肝主疏泄功能正常，则“土得木达”。肝调畅全身气机，肝失疏泄可作为糖尿病发病的始动因素，一旦肝气郁结，横逆犯脾，脾失健运，不能散精，饮食精微不能顺利转化，导致内环境失去平衡，血糖不能及时转化[26-27]。

由上可见，肝、脾、肾三脏功能失调，水谷精微运化失常，气血津液生化不及，能源转化能量效力下降，则出现腰膝酸软、四肢无力、少气乏力、神疲懒言等能量供给不足的表现。中医中没有血糖指标，但中医更关注以水谷精微为抽象的能量转化和以气血津液为抽象的能量功能状况。

2.2 重要器官供能不足才是糖尿病的根本

葡萄糖是提供机体能量的能源之一。糖能源转化为能量需要经历糖酵解、三羧酸循环和线粒体氧化磷酸化，最后生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）供能。

但是机体出现胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌不足时，一方面组织细胞对糖摄取能力降低，糖能源堆积在组织和血管，形成高血糖状态；另一方面，组织细胞将糖能源转化为能量的效率降低，ATP产生不足，氧化应激诱发，心、脑、肾等重要器官的细胞单位得不到能量的有效供给，易导致器官结构和功能紊乱，诱发组织并发症。

如糖尿病心肌病机制[28]：由于胰岛素的生物学效应下降或分泌不足导致心肌利用葡萄糖减少，糖酵解不充分，而对脂肪酸的利用增多，心肌摄入过多的游离脂肪酸，却不能充分地进入线粒体被氧化，导致了心肌脂肪酸摄取与氧化失衡，造成心肌内脂质及其代谢物的堆积，同时伴随神经酰胺产物，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、活性氮簇（reactive nitrogen cluster，RNS）、脂质过氧化物（lipid peroxide，MDA）等副产物的增多，ATP的生成不足，心脏能量供求不平衡。

糖尿病血管内皮损失机制是细胞内高糖未能有效、有序地通过糖代谢机制，引起高活性分子如ROS和RNS的过度产生[29]。组织或细胞产生大量氧自由基，并超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力，形成氧化应激状态。氧化应激可激活包括磷酯肌醇通路、多元醇通路、己糖胺通路以及糖基化终末产物的形成，造成组织和细胞缺氧、内皮细胞受损、血管舒缩功能障碍、血小板凝聚、通透性改变、管基底膜增厚等病理机制。

综上分析，糖尿病的根本问题是心、脑、肾等重要器官能量供能不足与高血糖状态同时存在，重要器官供能不足才是糖尿病的根本，而高血糖只是糖尿病的表象。

3 “糖转化”策略的核心是提高糖能源转化的能力和效率

糖尿病的现代医学围绕着高血糖展开研究。传统中医学认识消渴是水谷精微运化失常和气血津液生化不足的表现。我们结合中医学、现代医学的认识，提出糖尿病的根本问题是心、脑、肾等重要器官能量供给不足与高血糖状态并存，重要器官供能不足是根本，高血糖是表象。血糖高并不可怕，可怕的是重要器官长期供能不足引发糖尿病并发症。

血糖升高并不是血糖本身增多，而是血糖能源转化为能量的能力下降、效率降低；停留在细胞外和细胞内的糖能源和（或）脂肪酸能源就适得其反，成“浊”引起脂毒和糖毒；组织细胞能量长期供应不足的内因与“糖浊”“脂浊”堆积的外因共同引发糖尿病组织并发症。

提高糖能源转化能力和效率，保证组织能量供给充足，防止“糖浊”“脂浊”生成是解决糖代谢异常的根本途径。单纯“血糖控制”策略治标难治本。因此，我们首次提出强化“糖转化”策略的中西医结合观点。“糖转化”策略是一种致力于提高组织利用糖能源、产能增效、改善组织能量供给的治疗策略。

4 “糖转化”策略的研究内容

4.1 建立多元指标评价方法为“糖转化”策略构建的首要目标

“血糖控制”策略优势是血糖易检测、可标准化，使得“血糖控制”策略可以普及与推广，但是单纯血糖指标的恢复容易掩盖糖尿病的根本问题。“糖转化”策略着眼于供能的恢复、糖能源、脂能源等毒副代谢物的控制。笔者提出“糖转化”策略需建立基于血糖指标（血糖、糖化血红蛋白）、能量指标（ATP）、糖毒脂毒指标和抗氧化指标（氧化应激、超氧化物歧化酶、MDA）的多元指标评价方法。从而运用该方法综合评估药物及治疗方案“糖转化”的效益。

4.2 “肝、脾、肾”同调，“疏糖”“化糖”“祛浊”为“糖转化”策略的中医治法治则

笔者提出 “糖转化”策略的中医治法内容是“疏糖”“化糖”“祛浊”：①“疏糖”是指肝主疏泄，调畅气机。“疏泄”即疏通、畅达，即物质从一个地方转运到另一个地方，糖能源从血管“疏泄”运送到组织细胞内，依赖于肝主疏泄，疏通全身气机，畅达气血津液的运行。在糖尿病中，由于胰岛素敏感性降低，使得糖能源往往疏泄不利，不能畅达，延缓停留在细胞外，分布不均，在组织和血管堆积，造成“疏糖不力”。②“化糖”是指脾主运化和肾阳温煦的协同作用。肾主封藏，藏元阴元阳，为先天之本，脾主运化，运化水谷，为后天之本。“运化”是运转不息，万物化生之意，在脾运化与肾温煦的作用下，饮食化生为水谷精微为机体所用。在糖尿病情况下，细胞内糖能源转化为能量和动力的效力下降，就是“化糖不力”。③“祛浊”指脾主健运，肝主疏泄。“糖浊、脂浊”形成与肝、脾功能失调密切相关。在糖尿病情况下，脾运化水液功能障碍，水饮内停，化生湿浊；肝疏泄功能失司，血运不畅停滞而为血瘀，肝脾失调导致不完全代谢、副反应、中间产物堆积，引起“湿痰瘀浊内生”。综上，“肝、脾、肾”同调，“疏糖”“化糖”“祛浊”是“糖转化”策略的治法治则。

4.3 “胰岛素抵抗”、“线粒体动力学”与“氧化应激和抗氧化”为“糖转化”策略的现代医学研究内容

现代医学中“糖转化”策略也包括“疏糖”“化糖”“祛浊”三个研究内容。①要促进葡萄糖由组织、血管的细胞外摄取入组织细胞内的“疏糖”机制研究。胰岛素是决定葡萄糖从细胞外转运到细胞内的关键[30]，胰岛素信号机制增敏是“疏糖”研究的主要内容。②要促进细胞内的线粒体微器官将葡萄糖能源经转化为ATP的“化糖”机制研究。线粒体是细胞内能量代谢的主要微器官，参与了糖尿病及糖尿病并发症的发生发展[31-32]。促进细胞内的葡萄糖酵解，三羧酸循环生成乙酰辅酶A，最后在线粒体内电子传递链产生ATP，促进糖原合成，抑制糖异生是“化糖”的治疗思路。③要减少糖能源、脂肪酸能源的不完全代谢、副反应、中间产物的产生和氧化应激的发生。氧化应激是糖尿病并发症的始动因素。减少氧化应激，提高抗氧化能力是保证糖能源有效、无害利用的途径[33-34]，是“祛浊”的治疗思路。

如上所述，在强化“糖转化”策略的研究中，“胰岛素抵抗”、“线粒体动力学”与“氧化应激和抗氧化”是“糖转化”策略的现代医学的主要研究内容。

5 强化“糖转化”策略为糖尿病基础、临床研究与药物开发提供新的视角

强化“血糖控制”策略，重视高血糖危害和血糖指标的意义，但将高血糖等同于糖尿病，贻误了改善重要器官能量供给的治疗窗口。强化“糖转化”策略则重视机体能量的供求平衡，遵循能量守恒定律，既着眼于血糖指标表象，更注重组织器官能量供给的根本。

强化“糖转化”策略可在传统中医学以“疏糖”“化糖”“祛浊”为病因病机开展理法方药研究；在现代医学可对“胰岛素抵抗”、“线粒体动力学”和“氧化应激和抗氧化”展开“疏糖”“化糖”“祛浊”的药物和机制研究；结合“糖转化”策略的多元指标评价方法可更客观评价中药、西药的治疗效果。

强化“糖转化”策略为糖尿病基础、临床研究与药物开发提供新的视角，为中西医整合构筑一座桥梁，将体现中西医结合治疗糖尿病的巨大优势。