乙型病毒性肝炎母婴阻断新进展*

陈通统 刘寿荣

1.浙江中医药大学 (浙江 杭州，310051) 2.杭州市西溪医院

据统计，2016年全球大约有2.9亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中只有约10%的患者被确诊，最后接受抗病毒治疗的只有480万[1]。随着疾病的进展，25%～40%的感染者发展为肝硬化和肝细胞癌[2]。我国是HBV感染的高发区，随着乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，使我国乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性检出率从9.09%下降到了7.18%[3]。母婴传播是我国乙型肝炎传播最主要的途径，即使联合免疫广泛应用，在乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的高病毒载量的母亲中，仍有11%阻断失败[4]。育龄女性中慢性HBV感染者占5%，其中半数以上为HBeAg阳性[5]。因此，阻断母婴传播对2030年消除病毒性肝炎这一公共卫生威胁具有重要意义[6]。现将抗病毒药物阻断母婴传播的新进展综述如下。

1 乙型病毒性肝炎母婴传播的高危因素

Zhang等[7]的研究结果显示，纳入研究的630名孕妇中，母体HBV DNA水平<6、6～7、>7 log10 copy/ml的母婴传播率分别为0%(0/387)、10.1%(7/69)和12.1%(21/174)。中国每年有新生儿1 600万，其中超过100万新生儿面临着HBV传播的风险，即使随着联合疫苗的应用，HBV围产期传播已经从原来的90%下降至约10%[8，9]，但是在HBV DNA水平高于200 000 IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0～4.5 log10 IU/ml的HBeAg阳性孕妇中，仍存在较高的免疫失败风险[9,10]。Zou等[11]也得出相同的结果，产前母体的HBV DNA <6.00、6.00～6.99、7.00～7.99、≥8.00 log10 copy/ml的母婴阻断失败率分别为0%、3.2%(3/95)、6.7%(19/282)和7.6%(5/66)(P<0.001)。这表明，在采取被动-主动免疫预防措施后，母体HBV DNA水平越高，母婴传播的风险也越大[7,10]。

HBeAg阳性是病毒复制活跃和高度传染性的标志，Yonghao等[8]的研究结果显示，不同HBeAg状态的母亲，母婴传播率明显不同，产前HBeAg阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率较高(9.7%，10/103)，而产前HBeAg阴性母亲的婴儿HBsAg阳性率较低(3.4%，8/233)，差异具有统计学意义(P=0.019)。Zheng等[2]认为，与HBeAg阴性的孕妇相比，HBeAg阳性孕妇的母婴传播风险增加了9倍。Zhang等[7]也得出同样的结论。虽然HBeAg阳性母亲所生婴儿母婴传播风险高的机制尚不清楚，但是母体HBeAg阳性和母体高水平病毒血症密切相关[10]。

其他危险因素还包括遗传因素、胎盘因素，基因型/S突变、母乳喂养、羊膜穿刺术等[5,10]。中国HBV母婴传播防治指南(2019年版)认为母乳喂养并没有增加婴儿感染HBV的风险[4]，建议慢性HBV感染母亲在婴儿接受联合免疫后母乳喂养。也有研究认为只要新生儿进行充分免疫预防，母乳喂养是可行的[5,7]。但是母亲有乳头皲裂、渗血；婴儿有口腔溃疡或者黏膜损伤时，建议停止母乳喂养。Zhang等[7]认为，剖宫产和阴道分娩婴儿的免疫预防失败风险分别为7.7%和11.3%(P>0.05)，但未进一步分析。剖宫产可以分为紧急剖宫产和择期剖宫产，由于紧急剖宫产和阴道分娩时，胎儿暴露于母亲子宫收缩过程的时间更久，所以，阴道分娩和紧急剖宫产比择期剖宫产可能具有更大的感染风险。Pan等[10]认为，正常产程和/或先兆早产期间，持续的子宫收缩可能会扰乱胎盘功能或经胎盘渗漏导致母胎间微量输血，或者由于婴儿吞咽感染性液体从而增加母婴传播风险。一项来自北京的大型回顾性研究结果显示，将HBsAg阳性孕妇分为阴道分娩组、选择性剖宫产组与紧急剖宫产组，出生后婴儿12 h内均接受HBIG和出生时及1至6个月内接种额外两剂乙型肝炎疫苗[12]。与阴道分娩组(3.4%，P=0.032)和紧急剖宫产(4.2%，P=0.020)相比，择期剖宫产(1.4%)的母婴传播率更低。进一步分析，由于阴道分娩组和择期剖宫产组之间差异无统计学意义，将两组合并为非择期剖宫产组，与择期剖宫产组进行统计学分析。结果显示，择期剖宫产组比非择期剖宫产组的母婴传播率显著降低(1.4%vs3.6%，P=0.017)，同样的结果在HBeAg阳性孕妇子集中(2.6%vs6.7%，P=0.015)和高HBV DNA孕妇子集中(2.9%vs7.6%，P=0.015)也能观察到。高HBV DNA孕妇通过择期剖宫产所生婴儿中，母婴传播率为2.9%(非择期剖宫产为7.6%)，这表明在高HBV DNA水平孕妇中，择期剖宫产是一种可行的选择。予以联合免疫后，由于HBV DNA<6 log 10 copy/ml的孕妇中没有发现HBV的母婴传播，因此，作者认为只有当孕妇分娩前HBV DNA水平≥106copy/ml或者2×105IU/ml时，才能进行择期剖宫产预防母婴传播。

2 乙型病毒性肝炎母婴阻断的抗病毒治疗

2016年AASLD指南建议HBV DNA水平>2×105IU/ml的HBsAg阳性孕妇口服核苷/核苷酸类似物抗病毒治疗，以减少HBV在围产期传播的风险[13]。2017年EASL指南认为，HBV的围产期传播主要发生在分娩时，所以大多数慢性HBV感染的预防措施主要是出生后12 h内联合应用HBIG和乙型肝炎疫苗，这项措施使得母婴传播传播率从90%下降至10%。而免疫预防失败主要发生在HBV DNA>2×105IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0～4.5 log 10 IU/ml的HBeAg阳性孕妇中，因此对这类孕妇，建议行抗病毒治疗以降低母婴传播率[9]。2019年中国指南同样认为，对于HBV DNA>2×105IU/ml的孕妇应行抗病毒治疗，而2×104≤HBV DNA≤2×105IU/ml的孕妇，应充分沟通与评估后决定是否抗病毒治疗。

2.1 富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) 越来越多的证据表明TDF在预防母婴传播具有安全性和有效性。在一项中国大型随机对照研究中[14]，200例HBeAg阳性且HBV DNA>2×105IU/ml的孕妇随机分配到常规护理组和治疗组，分别于妊娠32周至产后4周接受常规护理而不接受抗病毒或口服TDF 300 mg/d，所有婴儿均接受联合免疫，观察随访至产后28周。结果显示，无论是意向性治疗分析还是方案分析，TDF组的母婴传播率均低于对照组，分别为5%vs18%(P=0.007)和0%vs7%(P=0.01)。而母婴安全状况相似(2%vs1%，P=1.00)，差异无统计学意义。作者认为在孕晚期HBV DNA>2×105IU/ml的HBeAg阳性孕妇中，接受TDF治疗的孕妇母婴传播率远低于接受常规护理而不接受抗病毒治疗的孕妇，且具有良好的安全性。Hyun等[15]的一项荟萃分析也报道了同样的结果，与对照组(仅接受联合免疫)相比，接受TDF治疗的孕妇有效降低了母婴传播率，且未观察到明显母婴不良事件，仅母体肌酸激酶(CK)水平升高，差异无统计学意义(P=0.50)。有研究报告称由于骨密度和矿物质含量的变化，暴露于TDF的胎儿和婴儿有发育迟缓的风险。而最近在泰国的一项随机、双盲、多中心临床试验结果显示，慢性HBV感染的孕妇从孕28周至产后2个月分别接受TDF治疗与安慰剂治疗。主要观察指标是分娩及出生后12个月母亲的总髋部骨密度和母亲和婴儿的腰椎骨密度，发现没有明显证据表明孕妇在孕28周至产后2个月服用TDF会对分娩及出生后1年母婴骨密度造成影响[16]。

2.2 替比夫定(LdT) 中国南京的一项单中心前瞻性研究评估了210例慢性HBV感染孕妇及214例婴儿的长期安全性和有效性。孕妇从孕20～32周服用 LdT 600 mg/d，157例孕妇在产后1个月停止服用LdT，55例孕妇选择继续服用，8例改用其他抗病毒药物，共有214例婴儿出生，201例完成随访。出生时，接受LdT治疗母亲所生婴儿中有11.68%(25/214)HBsAg阳性，但无一监测到HBV DNA。1年后随访，无一例HBsAg阳性，也未检测到HBV DNA。而在随访期间，大多数婴儿的头围、身高及体重与中国儿童标准值差异无统计学意义。但有2例(0.934%)婴儿在随访期间诊断为先天性巨结肠畸形，1例两岁时发现动脉导管未闭，继续随访至4岁时自然闭合。随后作者随机挑选100例婴儿参加丹佛发育筛查测试(DDST)，最终DDST合格率为97.82%，2例婴儿父母因拒绝再次测试而认定失败。因此作者认为，LdT在妊娠中、晚期治疗可能被认为对母婴都是安全的，并且在预防围产期传播方面是有效的[3]。最近Hu等[17]的一项研究发现，即使排除了许多与先天异常相关的潜在疾病的孕妇，仍有2.3%的先天异常率，高于中国一般婴儿出生缺陷率(1.5%)。在LdT组，1例男孩在出生时被诊断为厌食症，另1例男孩在出生时诊断为脑瘫，还有1例女孩在17个月大时仍不能独立行走，被诊断为运动障碍(母亲怀孕期间经历过羊水过少)。由于不能确定慢性HBV感染孕妇所生婴儿的出生缺陷率，所以作者认为，目前尚不能排除LdT与婴儿出生缺陷之间是否有联系。

2.3 拉米夫定(LAM) 北京一项研究共有249例慢性HBV感染孕妇纳入研究，160例用LAM 100 mg/d抗病毒治疗，其中66例于孕中期(孕13～26周)开始服用，94例于孕后期(孕28～30周)开始服用。所有婴儿于出生后6 h内接受联合免疫预防，结果发现，LAM治疗组的母婴传播发生率明显低于未治疗组0%vs5.6%(P=0.005)，然而不同时间点开始LAM治疗的母婴传播率并没有差别。LAM组观察到5例出生缺陷：1例腭裂，2例手多指，2例耳廓畸形。中期妊娠组(n=1)与晚期妊娠组(n=4)的出生缺陷率差异无统计学意义。未经治疗的母亲所生的新生儿未发现先天性畸形或出生缺陷[18]。虽然美国抗逆转录病毒妊娠登记处的数据证实，在HIV人群的母婴阻断过程中，暴露于LAM的出生缺陷率与普通人群中相当，但是缺少长期的随访数据，也不能以此类推慢性HBV感染孕妇中有类似的安全性。同时，在孕中期开始服用LAM，有产生LAM耐药突变的可能，导致未来抗病毒治疗的交叉耐药，特别是核苷类似物。因此作者认为，LAM抗病毒治疗应推迟到孕晚期。其他类似研究也得出相同结论，认为孕晚期服用LAM阻断乙型肝炎母婴传播具有较高的有效性及安全性[19,20]。

3 联合免疫

全世界每年约有1 600万新生儿，而其中面临HBV感染风险的婴儿约有100万。而乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎母婴传播的重要手段，即使接种第一剂疫苗(24 h内)对阻断HBV垂直传播也非常重要。1992年，中国政府启动一项计划，要求新生儿出生后常规接种3剂疫苗：出生时、出生1个月及6个月时[6,8]。婴儿乙型肝炎三系覆盖率从1992年的30%提高到2015年的99.6%。及时出生剂量覆盖率从1992年的22.2%提高到2015年的95.6%[6]。2010年底，中国启动了预防艾滋病、梅毒、乙型肝炎传播的项目，HBsAg阳性孕妇的新生儿将在出生后24 h内接种HBIG疫苗100 IU。中国河南的一项研究结果显示，出生后12 h内及时接种第一剂乙型肝炎疫苗的婴儿乙型肝炎感染率为4.6%，明显较出生12 h后接种乙型肝炎疫苗的感染率低(14.3%)[8]，作者还发现及时接种第二剂乙型肝炎疫苗也可显著降低HBV感染率。同时，研究表明出生时接种5 μg乙型肝炎疫苗的感染率显著高于接种10 μg乙型肝炎疫苗的婴儿(P=0.002)。HBeAg阳性的慢性HBV感染孕妇中使用HBIG可显著降低乙型肝炎母婴传播的发生率。

4 总结

目前，抗病毒药物预防母婴传播还存在一些问题：①目前缺少抗病毒药物预防母婴传播的长期安全性研究，同时由于分组标准不同、病例失访及研究本身存在的局限性，使得结论不一。②当慢性HBV感染孕妇出现肝硬化/肝癌或慢性乙型肝炎合并脂肪肝孕妇中抗病毒治疗预防母婴传播效果及安全性问题有待进一步讨论。③仍有病毒载量低(103～106copy/ml)的孕妇发生HBV母婴传播，对于这部分患者的高危因素还有待进一步研究。目前仍需大量的高质量大规模多中心病例对照研究来验证药物有效性及安全性问题。