糖尿病与结直肠癌相关性的研究进展

余冠华, 姜 争

0 引言

结直肠癌作为全球范围内发病率居第三、死亡率居第二的恶性肿瘤[1], 是最常见的消化系统恶性肿瘤, 据估计至2035年全球结直肠癌患者人数将增加至250万人.随着经济发展和饮食结构改变, 中国结直肠癌的发病率和病死率近年来也逐步上升, 我国结直肠癌的发病率和病死率在全部恶性肿瘤中居第三位和第五位, 新发病例和死亡病例分别达37.6万和19.1万人. 糖尿病作为以慢性高血糖为特征的代谢性疾病, 与结直肠癌有共同的发病危险因素, 如肥胖、高脂及低纤维饮食、缺乏运动等[2]. 流行病学调查显示我国18岁及以上人群糖尿病患病率高达11.2%[3], 同时根据WHO预测至2035年全球糖尿病人数也将增加至5.92亿人. 结直肠癌和糖尿病作为两大严重威胁人类健康的疾病, 两者之间的相关性及内在的关联机制受到关注. 国内外多项研究发现糖尿病和结直肠癌的发生发展具有密切相关性, 即糖尿病患者的结直肠癌发病风险升高, 糖尿病可视为结直肠癌的独立危险因素. 两者潜在的发病机制可能包括高胰岛素血症、高血糖、慢性炎症与氧化应激等病理生理学改变, 上述病理生理改变和降糖药物治疗可能会参与结直肠癌的发生和发展过程, 从而增加糖尿病患者的结直肠癌发病风险并对其预后产生不良影响. 本文将对糖尿病及降糖治疗对结直肠癌发病和预后的影响以及其中的病理生理学机制进行综述.

1 流行病学

1.1 糖尿病对结直肠癌发病的影响国内外有多项流行病学研究均发现糖尿病与结直肠癌发生密切相关, 其中尤以两项大型的队列研究具有代表性.

一项来自China Kadoorie Biobank的队列研究调查了超过50万人来自十个省份的糖尿病患者中结直肠癌的发病情况[4]. 经过十年的随访, 研究结果发现糖尿病患者人群具有更高的结直肠癌发病率, 糖尿病患者相较健康人发生结直肠癌的危险比(hazard ratio, HR)为1.18, 95%可信区间(confidential interval, CI)为1.04-1.39. 就肿瘤发生部位而言, 发生直肠癌和结直肠癌的风险相近. 但是糖尿病和结直肠癌的相关性在男性患者中表现的更为明显. 并且糖尿病和结直肠癌的相关性随着随访时间的增加而降低, 最终在随访患者诊断糖尿10年以后便不再具有相关性. 对于这个现象可能的原因为随着糖尿病病程的延续, 患者因内源性胰岛素生成耗竭逐渐由高胰岛素血症转变为低胰岛素血症, 从而高胰岛素血症刺激细胞增殖的作用减弱[5]. 该队列研究还调查了未被确诊为糖尿病的人群, 并且研究结果发现随机血糖水平同样与结直肠癌发病风险呈正相关. 一项Meta分析研究同样也得出更高水平的空腹血糖与结直肠癌发病率升高相关[6].

第二个大型队列研究共调查1217000名美国女性护士及51529名男性医生[7]. 经过26年随访, 研究结果发现男性糖尿病患者发生结直肠癌的危险比为1.42 (95%CI: 1.21-1.81), 而在女性中糖尿病与结直肠癌相关性并不显著(HR: 1.17; 95%CI: 0.98-1.39). 与第一个队列研究结果相似, 其中直肠癌和结肠癌发病风险相近. 雌激素可能是导致男性和女性糖尿病患者在结直肠癌发病风险上的差异, 因为雌激素可以增加外周组织对胰岛素的敏感性, 进而可以部分抵消高胰岛素血症的促癌作用. 并且已有研究发现雌激素与结直肠癌发病风险呈负相关关系.

1.2 糖尿病对结直肠癌预后的影响糖尿病不仅是结直肠癌发生的独立危险因素, 多项研究发现糖尿病对结直肠癌患者的预后亦有消极影响. 研究表明罹患糖尿病与结直肠癌患者死亡率存在相关性, 即相较未合并糖尿病的结直肠癌患者而言, 合并糖尿病的结直肠癌患者术后长期全因死亡率明显增高[8]. 此外另有研究表明患有糖尿病的结直肠癌患者的总生存期(overall survival, OS)更短. 相较未患糖尿病的结直肠癌患者, 罹患糖尿病的结直肠癌患者的无复发生存期大约减少5年. 即使在这些患糖尿病的结直肠癌患者中, 糖化血红蛋白水平低于7.5%的患者的肿瘤特异性生存期也优于糖化血红蛋白水平高于7.5%的患者[9]. 但是糖尿病对总生存期的影响因不同的肿瘤部位而异: 合并糖尿病可能会降低近端结肠癌患者的总生存期, 而对于远端结肠癌和直肠癌患者的总生存期不会产生显著影响[10,11]. 鉴于近端及远端结肠癌和直肠癌在生物学特性和治疗方案存在差异, 那么糖尿病对不同部位肿瘤预后的影响也可能有所区别. 就无复发生存率而言, 有研究指出患糖尿病的结直肠癌患者的肿瘤复发率明显高于未合并糖尿病的结直肠癌患者, 并且肿瘤复发是大部分患糖尿病的结直肠癌患者死亡原因[12].

综上所述, 虽然多数研究都表明合并糖尿病可能会对结直肠癌患者预后产生不良影响, 但目前关于糖尿病影响结直肠癌预后的部分研究结论仍存在分歧, 糖尿病与结直肠癌预后的相关性需要进一步研究. 此外, 肿瘤转移与结直肠癌患者预后密切相关, 其中淋巴结转移是结直肠癌主要的扩散途径, 而肝脏则是结直肠癌最为常见的远处转移靶器官, 结直肠癌发生淋巴结转移和肝转移将会严重影响患者预后. 一项纳入1624名患者的研究发现合并糖尿病的结直肠癌患者的淋巴结转率移明显高于单纯结直肠癌患者, 表明合并糖尿病将会显著增加结直肠癌淋巴结转移风险[13]. 另有一项纳入852名结直肠癌患者的研究发现患糖尿病的结直肠癌患者更容易发生肝转移[14], 其他研究也指出合并糖尿病会增加结直肠癌患者肝转移风险, 糖尿病可以被视为结直肠癌患者发生肝转移的独立危险因素[13]. 患糖尿病的结直肠癌发生淋巴结转移和肝转移风险更高的原因可能由于糖尿病所致的高胰岛素血症、高血糖及慢性炎症等促癌因素促进肿瘤细胞增殖和上皮-间质转化(epithelialmesenchymal transition, EMT), 同时上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达促进肿瘤新生血管的生成, 并且肝脏产生的胰岛素样生长因子水平升高使肝脏微环境改变, 最终共同促进肿瘤细胞的侵袭和转移. 糖尿病对结直肠癌预后产生不良影响的具体机制有待未来更多研究进行明确.

2 糖尿病促进结直肠癌发生发展的机制研究

2.1 高血糖由于2型糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗, 因此高胰岛素血症和高血糖是糖尿病患者最为突出的病理生理学特征. 流行病学调查发现患者糖化血红蛋白水平的升高与其结直肠癌发病风险呈正相关, 即长期处于高血糖状态的糖尿病患者更易罹患结直肠癌[15]. 高血糖增加结直肠癌发病风险的潜在发病机制可归纳为以下几种: 首先, 不同于正常组织细胞可以利用多种营养物质(如葡萄糖、氨基酸及脂肪酸)获取能量, 肿瘤细胞对于葡萄糖具有高亲和力, 而葡萄糖的糖酵解是肿瘤细胞获取能量的主要途径. 这种发生在肿瘤细胞中的代谢方式转变也被称为“Warburg效应”. 因此结直肠癌细胞需要摄取血液循环中更多的葡萄糖来满足其旺盛的生长与增殖需要, 而糖尿病患者体内高血糖环境则可以为肿瘤细胞提供更加丰富的营养来源, 从而促进肿瘤细胞生长, 导致患者病情恶化. 然而这项理论在动物实验中却未能得到成功验证. 链霉素诱导的高血糖小鼠模型可以避免高胰岛素血症对实验结果的影响, 其动物实验证实单纯高血糖状态反而会抑制人类前列腺癌、胰腺癌及乳腺癌细胞的生长[16], 但是目前尚无关于结直肠癌的链霉素诱导高血糖小鼠模型实验. 除此以外, 流行病学研究也表明1型糖尿病并不会增加结直肠癌发病风险. 这些实验可能说明当高胰岛素血症不存在时, 高血糖可能并不会促进肿瘤的发生和发展, 而高胰岛素血症可能在结直肠癌发生过程发挥更为重要的作用. 其次, 长期高血糖引起的代谢紊乱可能会导致慢性氧化应激发生和超氧化物(如活性氧)的蓄积, 从而对细胞DNA造成损伤进而造成基因突变并干扰其修复, 诱导癌变的发生. 高血糖可以导致促炎因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)生成增多, 引发体内慢性炎症反应, 有利于形成肿瘤微环境[17]. 除此以外, 长期高血糖可以使晚期糖化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)及其受体的表达水平[18]升高, 而AGEs和RAGE的结合不仅会引起氧化应激, 还可以促进肿瘤细胞的生长及转移[19]. 除AGEs的表达升高, 细胞外基质同样是糖化作用的靶组织. 糖化后的细胞外基质发生硬化, 有利于TNF-α诱导EMT, 同时高血糖也能够通过缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1)/VEGF通路促进肿瘤新生血管的生长, 两者均可以促进肿瘤细胞转移[20]. 除此以外, 肿瘤细胞通过旺盛的糖酵解将葡萄糖转化为乳酸排至细胞外基质形成酸性微环境, 进而诱导细胞外基质降解, 促进肿瘤细胞的侵袭及转移[21]. 另有研究发现高血糖可以减弱抑癌基因p53的抗凋亡作用, 促进肿瘤细胞生长. 综上所述, 高血糖状态可能会促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移.

2.2 高胰岛素血症与胰岛素样生长因子轴由于胰岛素抵抗, 所以2型糖尿病患者体内普遍存在高胰岛素血症. 流行病学研究指出结直肠癌及腺瘤的发生与2型糖尿病呈正相关, 然而这种相关性在1型糖尿病和妊娠期糖尿病患者中并未发现[22]. 因此, 高胰岛素血症和胰岛素样生长(insulin-like growth factor, IGF)因子可能在糖尿病增加结直肠肿瘤患病风险中发挥作用. 胰岛素/胰岛素样生长因子家族主要包括三种配体(胰岛素、IGF-1、IGF-2)、三种受体(胰岛素受体、IGF-1受体及IGF-2受体)、IGF结合蛋白(insulin growth factor binding protein1-6, IGFBP1-6)、IGF结合蛋白酶以及胰岛素受体底物. 首先, 胰岛素作为公认的生长因子和有丝分裂促进因子, 可以促进细胞周期、抑制细胞凋亡. 研究表明胰岛素可以通过剂量依赖的模式促进结肠癌上皮细胞的DNA合成及细胞周期[23], 并且动物实验也发现注射胰岛素可以诱导结直肠上皮细胞癌变[24]. 胰岛素可以与胰岛素受体、IGF-1受体结合并激活两个与肿瘤发生密切相关的信号通路: PI3K/mTOR和MAPK信号通路. 这两个信号通路的激活可以促进细胞增殖和蛋白质合成、抑制细胞凋亡, 有利于结直肠癌的发生和进展. 此外, 高胰岛素血症还可以抑制与细胞自噬相关基因的表达水平, 降低自噬对细胞癌变的抑制作用[25]. 同时, IGFBPs可以与IGF-1竞争性结合从而抑制其活性, 而高胰岛素血症能够降低IGFBP1和IGFBP2的水平, 从而间接增加IGF-1的水平和生物活性[26]. IGF-1在结构和功能上与胰岛素类似, 可以与IGF-1受体结合后激活下游磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路发挥促癌作用. 流行病学研究发现, 肢端肥大症的患者体内具有较高的IGF-1水平, 其患者更容易罹患结直肠腺瘤和结直肠癌[27]. 此外, IGF-1水平及活性增高还可以视作肝癌等恶性肿瘤的易感因素. 当IGF-1与胰岛素受体或IGF-1受体结合后, 可以刺激细胞在有丝分裂过程中由G1期向S期的转变, 同时延长细胞存活时间并抑制细胞凋亡[28,29]. 另外, IGF-1还可以通过诱导VEGF表达以及调节E-cadherin-β-catenin复合物的功能, 从而促进结直肠肿瘤转移[30]. 在人类结直肠癌细胞系中, 研究发现IGF-1受体mRNA的表达水平增加[31], 而当IGF-1受体表达被抑制时, 人类结直肠癌细胞系的生长也随之受到抑制[32].

因为循环中90%左右的IGF-1与IGFBP3结合, 所以IGF-2是体内循环中主要的胰岛素样生长因子, 其血浆浓度是IGF-1的3.5倍[33]. 与IGF-1类似, IGF-2也可以与胰岛素受体和IGF-1受体结合并激活下游的肿瘤相关信号通路(如PI3K/mTOR和MAPK信号通路)[34,35]. 因此IGF-2同样具有促进细胞增殖的作用, 是促进结直肠上皮细胞癌变的驱动因子[36,37]. 研究发现IGF-2是结直肠癌组织和腺瘤组织表达差异最明显的基因, 同时与正常肠道组织相比, 结直肠癌组织中IGF-2也是表达最为丰富的基因[38]. 多项Meta分析表明体内高水平的IGF-1和IGF-2均与结直肠癌风险呈正相关[39], 并且IGF-2的过表达与侵袭性更强的肠癌类型密切相关[40]. 但IGF-2受体的功能却与IGF-1受体不同: IGF-2受体可以通过与IGF-2特异性结合的方式分解血液循环中的IGF-2. 在正常组织中, IGF-2的表达受限于基因印记, 而在结直肠癌肿瘤组织中, 这种基因印记的解除使得IGF-2 mRNA的表达得以升高[41-43]. 因此, IGF-2基因印记的解除也被认为发生在结直肠癌发生及进展的早期事件[44].

2.3 肥胖和炎症反应80%以上的2型糖尿病患者伴随肥胖, 糖尿病与肥胖联系紧密并且两者相互影响形成恶性循环: 肥胖诱导生成的炎症因子可以对分泌胰岛素的胰岛β细胞造成损伤, 而2型糖尿病导致的高血糖和高胰岛素血症又会促成肥胖[45]. 肥胖有利于形成以氧化应激、促炎因子和脂肪因子水平升高为特点的肿瘤微环境[46]. 脂肪组织可生成并分泌炎性因子、游离脂肪酸、促血管生成因子以及细胞外基质的多种成分, 这些物质在肿瘤微环境中可以刺激肿瘤的生长和转移. 因此, 肥胖及高血糖引发的炎症反应可能是结直肠癌潜在的发病因素[47]. 由于肥胖患者脂肪组织过多堆积导致血管生成相对不足, 脂肪组织处于缺氧状态, 从而使巨噬细胞、T细胞和NK细胞浸润于脂肪组织中并分泌具有促癌作用的炎症因子: IL-1β, IL-6和TNF-α[48]. TNF-α与其受体结合可激活FAS、MAPK及NF-κB等信号通路, 这些信号通路与细胞增殖和肿瘤的发生进展密切相关[49]. IL-1β可以增加基质金属蛋白酶的表达, 促进肿瘤细胞的转移与增殖, 同时还可以使邻近组织也分泌VEGF, IL-6, TNF-α和TGF-β等其他有利于肿瘤进展的细胞因子[50]. IL-6与其受体结合可以激活JAK1/STAT3信号通路, 该信号通路可以抑制细胞凋亡、促进细胞分裂[51]. 有研究发现这些炎症因子还可以促进胰岛素抵抗, 进而与高胰岛素血症、高血糖共同促进肿瘤的发生发展[52]. 除上述几种炎症因子以外, 瘦素和脂联素等脂肪因子也具有促癌作用. 瘦素与其受体结合可以激活JAK/STAT3, MAPK, PI3K/Akt等信号通路, 研究发现在胃肠道肿瘤中瘦素受体表达增加, 并且常与不良预后相关, 其他研究也发现瘦素的过表达可直接作为结直肠癌预后不良的指标[53]. 脂联素不仅是一种抑炎因子, 而且还可以抑制瘦素相关的信号通路. 动物实验发现脂联素被敲除的小鼠炎症因子基因表达水平和新生肠道肿瘤数目均增多[54]. 另外肥胖还可对肠道菌群造成不良影响. 具体表现为肥胖使肠道通透性增高, 肠道细菌产生的脂多糖进入腹腔, 从而形成有利于肿瘤发生的全身低度炎症反应[55,56]. 高脂饮食的小鼠肠道内革兰氏染色阳性细菌数量显著增加, 而随之增加的肠道菌群产生代谢产物(如胆汁酸)则可以造成细胞DNA损伤, 有助于细胞癌变.

2.4 胃肠动力障碍随着糖尿病病程的延长, 大多数2型糖尿病患者都会出现肠道自主神经病变等并发症, 使肠道自主神经传导速度明显下降, 导致患者胃肠动力发生障碍, 患者多表现为肠道内容物排空时间延长, 导致肠道上皮细胞与肠内容物中的致癌物质接触时间也随之延长. 同时研究也发现2型糖尿病患者肠内容物中胆汁酸浓度较正常人增高[57-59], 进一步增加结直肠癌发病风险. 除胆汁酸外, 肠内容物中还存在其他致癌因子(如ammonium及fecapentaene-12)可以促进肠粘膜上皮细胞发生癌变[60]. 其中胆汁酸的代谢产物和胆石酸可以对肠道上皮细胞的正常结构和功能造成损伤[61], 脱氧胆酸可以和EGFR结合并激活RAS-ERK1/2信号通路, 促进肠道细胞增殖[62]. 除此以外, 胆汁酸还可以诱导活性氧的生成[63], 同时激活Wnt-β-cadherin信号通路[64]和PI3K信号通路, 并抑制P53的表达, 抑制细胞凋亡[65].

2.5 免疫系统损害正常机体通过免疫系统能够识别并且及时清楚突变的肿瘤细胞, 以预防肿瘤的发生. 机体对肿瘤细胞的免疫应答主要包括细胞免疫和体液免疫, 其中以细胞免疫为主, 体液免疫的作用相对较弱, 两者相互协作共同杀伤肿瘤细胞. CD4+T细胞在细胞免疫中发挥重要作用, CD4+/CD8+比值可以用来反应机体的免疫状态, 其比值下降说明机体免疫功能收到损害, 从而使肿瘤细胞可能逃逸免疫监视从而导致结直肠癌的发生. 随着糖尿病的发展, 患者免疫系统也随之受到损害. 国外研究发现糖尿病患者CD4+T细胞比例及CD4+/CD8+比值均下降[66], 说明糖尿病可以造成机体抗肿瘤免疫系统紊乱, 使恶性肿瘤发生的可能性增加. 除此以外, 固有免疫细胞中的NK细胞也具有识别并杀伤肿瘤细胞的作用. 另有研究发现合并糖尿病的结直肠癌患者体内NK细胞的细胞活性下降, 其杀伤肿瘤细胞的能力也同样减弱[67]. 高血糖还可以影响细胞内维生素C的代谢过程, 进而对机体的免疫功能产生损害. 因此糖尿病可能通过损害机体正常的抗肿瘤免疫系统来促进结直肠癌的发生发展.

3 降糖药物对结直肠癌的影响

3.1 二甲双胍二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线口服降糖药, 被广泛用于2型糖尿病患者, 其主要的药理作用为通过增加外周组织对胰岛素的敏感性并且抑制肝糖原输出来降低血糖. 二甲双胍作为胰岛素增敏剂, 有助于改善胰岛素抵抗, 进而降低高胰岛素血症、IGF及高血糖的促癌作用, 抑制结直肠癌的发生发展. 除此以外, 二甲双胍还可以通过激活AMPK及下调mTOR信号通路进而抑制肿瘤细胞的代谢及有丝分裂, 同时还可以抑制包括TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子以及血管内皮生长因子的表达, 从而发挥促进肿瘤细胞凋亡、降低炎症反应和氧化应激水平、阻止肿瘤血管生长的抗癌作用. 并且二甲双胍还可以选择性杀伤肿瘤干细胞以并增强免疫细胞对肿瘤细胞的细胞毒性作用[68]. 一项纳入10861例2型糖尿病患者的Meta分析发现口服二甲双胍能够降低结直肠癌的发病风险[69]. 另一项队列研究也表明糖尿病患者服用二甲双胍后结直肠癌的发病率降至健康人群的结直肠癌发病水平[70]. 一项临床试验发现合并糖尿病的结直肠癌患者接受二甲双胍联合FOLFOX6化疗方案治疗后疗效及5年生存率均明显优于仅接受FOLFOX66化疗方案的患者[71]. 国外研究同样也发现罹患结直肠癌的糖尿病患者在术后服用二甲双胍可以降低死亡率[72], 并且其他研究也发现接受二甲双胍治疗的糖尿病合并结直肠癌患者总生存期优于未应用二甲双胍的结直肠癌患者[73]. 综上所述, 二甲双胍不仅可以降低糖尿病患者发生结直肠癌的发病风险, 还可以改善合并糖尿病的结直肠癌患者预后, 可以考虑作为治疗糖尿病合并结直肠癌的一线降糖药.

3.2 胰岛素2型糖尿病早期因存在胰岛素抵抗而使胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌形成高胰岛素血症, 然而随着糖尿病病情进展β细胞分泌胰岛素的功能进行性下降直至内源性胰岛素生成耗竭, 此时患者必须应用外源性胰岛素来控制高血糖甚至维持生命. 如前所述, 胰岛素作为生长因子和有丝分裂促进因子, 可以促进细胞的生长和增殖、影响细胞周期并抑制细胞凋亡, 同时高胰岛素血症还会增加IGF的水平及活性, IGF可以通过上调VEGF表达刺激肿瘤血管生长进而促进肿瘤的侵袭和转移. 动物实验发现注射外源性胰岛素可以促进小鼠体内结肠癌的生长[74], 同时队列研究也表明人内C肽水平(胰岛素生成过程中的产物, 可准确反映体内胰岛素水平)升高与结直肠癌的发病风险增加密切相关[75,76]. 因此长期使用外源性胰岛素会使2型糖尿病患者循环中胰岛素水平升高, 从而增加胰岛素诱发肿瘤的风险. 研究发现长期胰岛素治疗的2型糖尿病患者发生肠腺瘤的风险增大[77]. 多项Meta分析[78-80]及队列研究[81,82]也表明相较未使用胰岛素的2型糖尿病患者, 长期进行胰岛素治疗的2型糖尿病患者结直肠癌发病风险也显著升高. 除此之外, 其他研究也指出胰岛素治疗还会对合并糖尿病的结直肠癌患者预后产生消极影响, 即使用外源性胰岛素治疗与合并糖尿病的结直肠癌患者淋巴结转移及更晚的术后病理分期呈正相关[83]. 综上所述, 外源性胰岛素治疗可能与糖尿病患者发生结直肠癌密切相关, 而且还可能对合并糖尿病的结直肠癌患者预后造成消极影响.

3.3 噻唑烷二酮类降糖药噻唑烷二酮是另一种重要的口服降糖药, 主要通过激活过氧化物酶增殖体活化受体γ(peroxisome proliferators activated receptor γ, PPARγ)使外周靶组织增加胰岛素敏感性来降低血糖, 并可以促进脂肪的重新分布, 其代表药为罗格列酮和吡格列酮. 噻唑烷二酮和二甲双胍同属胰岛素增敏剂, 可以改善患者胰岛素抵抗, 从而降低胰岛素和IGF的促癌作用. PPARγ在正常肠道上皮细胞及肠腺瘤和肠癌细胞中高表达[84], 研究发现PPARγ激动剂具有诱导细胞凋亡及分化的抗癌活性[85], 可以抑制结肠细胞及结肠变性隐窝癌变[84]. 但是关于噻唑烷二酮的临床试验尚未得出统一的结论. 一项纳入606583名2型糖尿病患者的病例对照实验发现使用罗格列酮治疗的糖尿病患者的结直肠癌发病风险低于从未使用过该药的其他患者, 但是罗格列酮的这种保护作用却并未在吡格列酮中体现[85,86]. 另一项病例对照研究同样表明噻唑烷二酮类降糖药均可以降低糖尿病患者结直肠癌发病率[84]. 一项Meta分析也表明使用噻唑烷二酮类降糖药的糖尿病患者罹患结直肠癌的风险有所降低[87,88]. 然而仍有其他临床研究未能得出上述结论, 这些研究表明噻唑烷二酮治疗与糖尿病患者结直肠癌发病风险降低并不具备相关性[89]. 因此, 关于噻唑烷二酮治疗与结直肠癌的相关性还需更多高质量的临床研究来进一步确定.

3.4 磺脲类及α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药磺脲类降糖药属于促胰岛素分泌剂, 作用于胰岛β细胞膜上的三磷酸腺苷敏感的钾离子通道, 刺激β细胞分泌胰岛素. 目前关于磺脲类降糖药与结直肠癌发病率的研究有限, 并且研究结论尚不一致. 一项病例对照研究发现使用磺脲类降糖药后可以显著增加65岁以上糖尿病患者的结直肠癌发病风险, 但是对于65岁以下的糖尿病患者没有影响. 同时该研究还发现磺脲类中格列齐特会降低肠癌风险, 而如格列美脲等其他磺脲类降糖药均会增加肠癌发病风险[90]. 除此以外, 一项Meta分析同样表明磺脲类降糖药物可能会增加糖尿病患者结直肠癌发病率[91], 而另一项Meta分析则得出磺脲类药物与肠癌发生并无统计学关联[92]. α-葡萄糖苷酶抑制剂是另外一种重要的降糖药, 主要通过抑制小肠对碳水化合物的吸收, 降低餐后高血糖, 代表药物为阿卡波糖. 一项纳入1343484名糖尿病患者的队列研究发现服用阿卡波糖能够降低糖尿病患者肠癌发病率, 服用阿卡波糖对糖尿病患者起到保护作用[93]. 有关磺脲类及α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药与结直肠癌癌发病风险的研究数量有限且结论存在分歧, 仍待更多相关研究.

4 讨论

糖尿病和结直肠癌存在共同的发病危险因素, 糖尿病与结直肠癌的发生发展密切相关. 高胰岛素血症和高血糖无疑是糖尿病患者罹患结直肠癌的最重要的病理生理学基础. 由于2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗, 胰岛素的代偿性分泌增多可间接升高IGF水平及生物活性, 因此高胰岛素血症通过胰岛素样生长因子轴的促癌作用增加糖尿病患者罹患肠癌风险.

胰岛素、IGF-1、IGF-1受体、IGFBP是胰岛素样生长因子轴中最主要的成分.IGF-1作为公认的有丝分裂促进因子, 通过与IGF-1受体结合后发挥刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进细胞周期的作用, 并且可以诱导VEGF表达以促进肿瘤转移.已有流行病学研究表明肢端肥大症患者体内IGF-1水平较正常人明显升高, 其罹患结直肠癌的风险也显著升高. 此外, 动物实验同样证明IGF-1具有促进肿瘤生长的作用. 而IGFBP3作为IGF-1最主要的结合蛋白, 能够通过与循环中的IGF-1结合来降低其生物活性. 研究表明循环中IGFBP3水平越低、IGF-1水平越高, 罹患结直肠癌的风险也随之升高[94,95]. 因此, 除却临床中常用的结直肠癌肿瘤标志物, 糖尿病患者血清中IGF-1水平和IGF-1与IGFBP3比值有希望成为早期筛查结直肠癌、监测肠癌病情以及判断预后的重要指标.

在胰岛素样生长因子轴中, IGF-1受体与胰岛素、IGF-1等配体结合后发生磷酸化并且激活下游PI3K/mTOR、MAPK等与细胞增殖密切相关的信号通路, 进而有助于肿瘤发生和进展. 同时研究发现在结直肠癌组织中IGF-1受体表达明显高于正常组织, 并且IGF-1受体表达升高与更晚的肠癌分期及患者预后不良呈正相关[96]. 因此, IGF-1受体可能是潜在的抗癌治疗靶点. IGF-1受体结构可分为胞外负责与配体结合的两条α链、两条跨膜的β链以及胞内可发生磷酸化的酪氨酸激酶, 故目前IGF-1受体靶向药分为抗IGF-1受体单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂和IGF配体抗体. 其中抗IGF-1受体抗体能够阻断IGF-1受体与其配体结合并且诱导IGF-1受体发生内化及降解, 而酪氨酸激酶抑制剂则是通过与IGF-1受体酪氨酸激酶结构域竞争性结合来抑制其发生磷酸化. MK-0646是一种抗IGF-1受体单克隆抗体, 其可以与IGF-1受体特异性结合而不会对胰岛素受体产生影响. 研究发现MK-0646可以诱导肠癌细胞凋亡, 抑制肠癌细胞在小鼠体内成瘤能力. 与对照组相比, 服用MK-0646后的小鼠皮下肿瘤的体积和质量均明显下降. 该研究同样表明小分子酪氨酸激酶抑制剂OSI-906不仅可以诱导肠癌细胞凋亡的同时还可以抑制肿瘤细胞增殖, 进而抑制小鼠皮下长癌组织的生长[97]. 另有研究表明抗IGF-1受体单抗CP751, 871同样具有抗癌活性. CP751, 871单药治疗可以抑制Colo-205肠癌细胞系在小鼠体内的成瘤能力, 并且当CP751, 871与化疗药物5-氟尿嘧啶联合应用时亦可增强其抑制肠癌细胞生长的作用[98]. 此外, 另一种胰岛素/IGF-1受体酪氨酸激酶抑制剂PQIP经动物实验证实也能够增强奥沙利铂、伊利替康以及5-氟尿嘧啶对HT-29、LS513、HCT116等肠癌细胞系的抑制作用[99].

与上述几项临床前研究相比, IGF-1受体靶向药的临床研究的结果却不如人意. 一项针对难治性转移性结直肠癌患者的二期临床实验结果表明静脉注射抗IGF-1受体单抗CP-751, 871后患者并未得到生存获益, 参加实验的168名患者均未出现完全或者部分缓解[100]. 另一项针对晚期结直肠癌患者的二期临床实验同样表明抗IGF-1受体单抗SCH717454并不能改善患者预后[101].此外, 临床试验发现抗IGF-1受体单抗MK-0646[102]及IMC-A12[103]与表皮生长因子受体拮抗剂西妥昔单抗(Cetuximab)联合治疗并不会增强西妥昔单抗的抗癌活性, 对晚期肠癌患者预后亦无积极影响. 对于一线化疗方案失败的晚期肠癌患者应用抗IGF-1受体单抗AMG 479(ganitumab)联合四氢叶酸、伊利替康和5-氟尿嘧啶后也不会延长患者中位无进展生存期[104]. 以上几项关于IGF-1受体靶向药的临床实验结果表明抗IGF-1受体单抗对于未加选择的结直肠癌患者并不会带来额外的生存收益, 同时IGF-1受体靶向药还可能会导致患者血糖升高, 这对于罹患结直肠癌的糖尿病患者的血糖管理也会造成不良影响[105]. 尽管大多数涉及IGF-1受体靶向药的临床实验以失败告终, 但在这些临床研究中仍有少数患者在抗IGF-1受体单抗治疗获益, 目前如何对临床中这部分患者进行识别和区分仍是抗IGF-1受体单抗由临床前实验走向临床应用途中亟待解决的问题.

除高胰岛素血症以外, 高血糖同样是增加糖尿病患者结直肠癌发病风险的重要因素. 日常血糖管理对于2型糖尿病患者十分重要, 处于早期2型糖尿病的患者可通过改变生活方式来使血糖得到控制, 然而随着疾病发展大部分患者需要在此基础上使用口服降糖药使血糖达到理想控制, 但是到疾病后期胰岛β细胞分泌胰岛素的功能逐渐降低时, 患者便需要外用胰岛素来控制血糖甚至维持生命. 如前所述, 多项研究发现胰岛素增敏剂二甲双胍在改善胰岛素抵抗控制血糖的同时具有多种抗癌作用, 口服二甲双胍可以降低糖尿病患者结直肠癌的发病风险, 并且能够对合并糖尿病的结直肠癌患者预后产生积极影响, 使患者获得生存收益. 因此, 二甲双胍可以考虑作为具有肠癌高危因素的糖尿病患者的一线降糖药. 噻唑烷二酮类药物也属于另一种胰岛素增敏剂, 目前关于噻唑烷二酮类降糖药对糖尿病患者结直肠癌发病风险的影响尚无统一结论. 部分临床研究结果表明噻唑烷二酮类降糖药(如罗格列酮)可以降低肠癌发病风险, 然而仍有部分临床试验并未发现噻唑烷二酮类降糖药的这种保护作用. 此外, 多项研究表明促胰岛素分泌剂磺脲类药物可能会增加肠癌发病风险, 而α-葡萄糖苷酶抑制剂则被认为有助于降低肠癌发病风险. 目前关于磺脲类降糖药和α-葡萄糖苷酶抑制剂对糖尿病患者罹患肠癌风险影响的临床研究较为有限, 尚待进一步探究. 除了上述口服降糖药, 对于晚期糖尿病患者外用胰岛素是不可避免的治疗选择. 胰岛素本身作为生长因子, 具有促进细胞有丝分裂、抑制细胞凋亡的促癌作用, 动物实验和流行病学研究均证实高水平的胰岛素能够增加结直肠癌发病率, 促进肿瘤组织生长. 使用胰岛素控制血糖的糖尿病患者大多处于疾病后期, 由于长期高血糖造成机体免疫功能降低、诱发慢性炎症和氧化应激以及肠道自主神经损伤导致肠内容物中的致癌物质与肠粘膜接触时间延长, 这些患者本身罹患结直肠癌等恶性肿瘤的风险增大, 而外源性应用胰岛素治疗又加重了体内高胰岛素血症, 从而进一步促进结直肠癌的发生发展. 目前有研究发现长效胰岛素类似物甘精胰岛素和地特胰岛素的使用并不会引起糖尿病患者罹患结直肠癌的风险增加[106,107], 但是同时也有研究指出甘精胰岛素和地特胰岛素与人胰岛素对糖尿病患者发生肠癌风险的影响并无差别[108]. 鉴于胰岛素治疗可以增加糖尿病患者患癌风险, 长效胰岛素类似物是否可以成为保护糖尿病患者的替代治疗选择尚需更多临床试验加以验证. 因此, 对于具有结直肠癌高危因素以及已经合并结直肠癌的糖尿病患者如何进行合理规范的血糖管理和降糖治疗仍是值得关注和研究的问题.

5 结论

综上所述, 糖尿病和结直肠癌存在密切相关性, 糖尿病可视为结直肠癌发生的独立危险因素. 糖尿病患者罹患结直肠癌风险增高的病理生理学机制可能与高血糖、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子轴、慢性炎症与氧化应激、胃肠动力障碍以及免疫功能损害有关. 除此之外, 糖尿病还可能会促进结直肠癌转移, 对结直肠癌患者预后造成消极影响, 糖尿病损害结直肠癌患者预后的具体机制尚需进一步深入研究. 糖尿病患者作为结直肠癌的高危人群, 临床上亟待避免增加结直肠癌发病风险的降糖治疗规范, 并且建议对糖尿病患者进行肠镜检查、肿瘤标志物监测等早期筛查, 从而做到糖尿病人群结直肠癌的早诊早治.