分娩过程中使用缩宫素对产后出血的影响

赵莹，常颖，尤鑫，陈叙

世界卫生组织2019 年的数据显示，2017 年全球有295 000 名产妇死亡[1]。出血一直是孕产妇死亡的首要原因，占孕产妇死亡原因的27.1%，其中2/3为产后出血（postpartum hemorrhage）[2]。据全国妇幼卫生数据显示，我国2016 年产后出血发生率为10.8%，其中宫缩乏力为产后出血的第一大原因（占40.6%）[3]。近年来，一些发达国家的产后出血发生率出现了升高趋势，特别是宫缩乏力性产后出血[4]。以美国为例，每40 例分娩中就有1 例发生宫缩乏力，76.6%的产后出血病例归因于宫缩乏力[5]。这就强调需要进一步研究潜在的产后出血危险因素，尤其是产程中相关危险因素，因为在产程管理中可以根据情况进行干预和调整，进而减少产后出血的发生。

缩宫素（oxytocin）作为产程管理中经常使用的药物，通常用于催产、引产。分娩过程中使用缩宫素似乎越来越普遍，尤其是在初产妇中，甚至成为一种常规程序[6]。我国一直将静脉滴注缩宫素列入高警示药品目录中，其使用不当可能对产妇造成严重的不良后果，最常见的不良反应是宫缩过频和胎心率异常。然而目前，缩宫素使用方案尚未达成共识。Daly等[7]对12 个国家使用的21 种不同缩宫素方案进行分析，发现其使用广泛且存在差异，缩宫素输注的起始浓度从1～15 mU/min 不等，最大浓度从15～60 mU/min 不等，8 h 输注总剂量从2.38～27 IU 不等，其使用安全性的评估仍在继续。有研究表明，分娩过程中使用缩宫素增加了宫缩乏力性产后出血的发生率[8]。现就其可能的病理生理机制和临床研究进展综述如下。

1 缩宫素与缩宫素受体（oxytocin receptor，OTR）

妊娠后，母体血浆缩宫素基础水平较非妊娠期增高3～4 倍，并随孕周增加而逐渐增高，产时分泌达到峰值[9]。同时，OTR 表达也随妊娠进展而逐渐增强，足月时其表达数量较妊娠早期可增加至12 倍，临产前达到高峰。子宫肌层、羊膜和蜕膜组织中均分布OTR，缩宫素与子宫肌层的OTR 结合后，通过磷脂酶C 途径增加细胞内钙离子浓度，刺激子宫平滑肌产生节律性收缩。而羊膜、蜕膜组织上的OTR 可促进前列腺素的合成，进一步介导子宫肌层局部旁分泌信号的传导，刺激子宫收缩[10]。

自然分娩过程中，缩宫素脉冲的频率和振幅都会随产程进展而逐渐增加，分娩结束时最多可达每10 min 3 个脉冲[9]。当给予外源性缩宫素时，生理性缩宫素释放模式被打破，宫缩变得更频繁、持续时间更长。但长时间内、外源性缩宫素的刺激会引起OTR的脱敏，从而减弱子宫肌层对缩宫素的反应，进而导致宫缩乏力的发生。

2 OTR 的脱敏反应导致宫缩乏力的病理生理机制

OTR 为G 蛋白耦联受体，当缩宫素持续刺激OTR 时，可导致受体——G 蛋白解耦联，若在解耦联后缩宫素再次刺激OTR，则不能引起下游信号的转导，即受体发生了脱敏反应，此时子宫肌层对缩宫素反应性降低[11]。一些学者为此进行了体外和体内研究。Balki 等[12]在不同的体外研究发现，缩宫素预处理会降低产妇子宫肌层细胞OTR 的结合水平，并减弱后续缩宫素诱导的收缩反应。Foley 等[13]的临床研究也发现，与行选择性剖宫产的产妇相比，分娩过程中使用外源性缩宫素的产妇剖宫产后需要使用更多的缩宫素才能达到同等的子宫收缩力。以上研究均证实，缩宫素持续刺激造成OTR 的脱敏反应，进而引起子宫收缩反应性降低。

此外，体外实验表明，病态肥胖[14]和硫酸镁的应用[15]均是OTR 脱敏的相关危险因素，如临床上肥胖和子痫前期的产妇临产后长时间输注缩宫素，需要警惕宫缩乏力和产后出血的风险。

然而，OTR 脱敏后可再次复敏，其主要机制是受体的再循环利用，而并非是受体降解后合成新的受体，这一观点得到大多数学者的认同[16]。脱敏反应是受体内吞的先导信号，其所引发的内吞作用导致受体数量下调。受体进入胞质后，一部分被转运至溶酶体进行降解，而另一部分可再循环至胞质表面复敏。为此，许多学者对OTR 的复敏时间进行了体外研究。Balki 等[17]对持续性缩宫素预处理后的子宫肌层细胞进行研究，发现分别静置30 min、60 min、90 min后细胞对后续缩宫素的反应性均有所降低，但组间细胞反应性（收缩频率×振幅）差异无统计学意义。Talati 等[18]的研究发现，与持续性预处理相比，子宫肌层细胞对间歇性预处理后缩宫素诱导的收缩反应更为敏感。由于预处理方案及细胞培养方法的不同，造成研究结论有所差异。此外，是否存在体外研究中未发现的体内信号转导通路介导OTR 的再循环利用，仍有待探讨。一项回顾性队列研究对缩宫素催产（均输注缩宫素＞2 h）后因产程异常行剖宫产的产妇进行分析，发现停止缩宫素输注至剖宫产的时间与产后估计失血量存在相关性，时间每增加10 min，其估计失血量减少10 mL，反映了产后失血量的时间依赖性减少可能是OTR 复敏化所致，当产后预防性给予缩宫素时，子宫肌层恢复了对缩宫素的反应性[19]。这也预示着在产程中改变缩宫素的使用方案，有可能会增强产后子宫肌层对缩宫素的反应性，避免宫缩乏力的发生。

其次，遗传变异可能影响了OTR 的功能。对分娩过程中使用缩宫素的产妇进行基因组检测，发现OTR 的5 种单核苷酸多态性与最大输注浓度相关，2种单核苷酸多态性与缩宫素输注总剂量相关，其可能调控了OTR 的脱敏反应[20]。Reinl 等[21]发现3 种OTR 变异（2 种新型变异R150L 和H173R，1 种已知变异R151C），其可能损害了OTR 的功能，增加了产妇需要高剂量缩宫素的风险，进而影响产程时间和分娩方式。

总之，长时间内外源性的缩宫素刺激可以引起OTR 脱敏，临床上可表现为缩宫素诱导的子宫收缩反应性降低，导致宫缩乏力和产后出血。目前，OTR脱敏后再循环复敏的时间和机制研究仍处于体外研究阶段，如何将研究结果指导临床用药方案仍需进一步明确。

3 分娩过程中使用缩宫素与产后出血的相关性研究

尽管存在病理生理学证据，但人类观察性研究与随机对照试验（random control trial，RCT）的证据显示出不一致的结果。对RCT 的荟萃分析均未证实使用缩宫素增加了产后出血的发生率，然而，观察性研究中确实显示了使用缩宫素与产后出血风险增加的相关性。但需要注意的是，分娩过程中使用缩宫素可能是产程时限增加的标志，即产程延长本身就是产后出血的危险因素。因此，重要的是注意各研究中使用的调整变量，以准确评估使用缩宫素与产后出血的因果关系。

观察性研究证实分娩过程中使用缩宫素与产后出血风险增加之间存在相关性。Belghiti 等[22]进行了一项基于人群的回顾性巢式病例对照研究，将1 483例严重产后出血（sPPH，分娩前后血红蛋白下降≥40 g/L 或需要输血）产妇与随机选取的1 758 例无产后出血的产妇进行比较，分析了缩宫素的输注总剂量、输注时间、最大浓度和以最大浓度输注的时间与产后出血的相关性。通过校正产妇体质量指数、产次、引产、硬膜外镇痛、器械助产、会阴裂伤、胎儿出生体质量、主动用力期时间和第一产程活跃期时间等相关影响因素后，发现在第三产程中未接受预防性缩宫素治疗的产妇分娩过程中使用缩宫素是sPPH 的独立危险因素（aOR=1.8，95%CI：1.3～2.6），且随缩宫素暴露水平升高，sPPH 的风险逐渐升高；对于接受预防性缩宫素治疗的产妇，仅在最高暴露水平组，使用缩宫素与sPPH 的风险显著相关。Frolova 等[23]校正肥胖、初产、引产和产程时间≥24 h 等影响因素后，发现使用缩宫素时间≥15 h、浓度≥20 mU/min 增加了产后出血的发生风险（aOR=2.10，95%CI：1.34～3.29；aOR=2.48，95%CI：1.72～3.59）；对缩宫素浓度的分层分析显示，仅在低浓度组（＜20 mU/min）中，使用缩宫素时间＞15 h 与产后出血、sPPH 和需要输血有关，提示长时间使用低浓度的缩宫素，产后出血发生率更高。Erickson 等[24]对27 072 例经阴道分娩的产后出血低危产妇的回顾性横断面研究显示，通过校正产次、年龄、孕周、妊娠期体质量增长和第二产程时限等影响因素后，自然临产的产妇缩宫素使用时间＞4 h 增加产后出血的发生率；引产的产妇缩宫素使用时间＞7 h 增加产后出血的发生率，尤其当引产时间＞12 h 和第二产程时限＞3 h 时，其风险更为显著。

相反，来自澳大利亚的一项单中心研究纳入522例经阴道分娩产妇，其中492 例接受第三产程积极处理，分析显示缩宫素催产、引产并未增加产后出血的发生率[25]。但是，文中并没有提及产程中缩宫素使用的具体浓度和时间，而这可能对结果造成影响。

RCT 研究得到了与观察性研究不一致的结论，研究通过比较高、低剂量（6.6 mU/min、3.3 mU/min）缩宫素催产方案，探讨产后出血的发生风险，未发现不同缩宫素给药方案增加了产后出血的发生率[26]。高、低剂量（6 mU/min、2 mU/min）缩宫素引产方案的比较也得到了同样的结果[27]。但这些RCT 在分析不良结局方面存在局限性：首先，产后出血并不是其主要结局；其次，虽然规定了缩宫素起始浓度及调整浓度，但对照组的缩宫素暴露水平有时与干预组差异不大。

因此，文献通常倾向于支持分娩过程中使用缩宫素增加了产后出血的发生率。但是，缩宫素的使用是一个可改变的产后出血危险因素，分娩过程中缩宫素使用的严格管理、第三产程积极处理等均可降低产后出血的发生风险。目前，因研究人群、缩宫素使用方案的不同和混杂因素的影响，导致结论并不统一，仍需大样本、多中心的研究明确缩宫素最佳的使用方案及其与产后出血的相关性。

4 结语与展望

大量研究证实分娩过程中缩宫素的使用增加了产后出血的发生风险，尤其是在缩宫素使用时间过长、浓度过高或未积极管理第三产程时。长时间缩宫素刺激引起OTR 的脱敏反应是其主要病理生理机制。因此，分娩过程中缩宫素的使用管理尤为重要，如何减少不必要的干预、如何进行最佳的干预是目前面临的挑战。目前缩宫素使用方案尚有争议，指南建议各有不同，仍需更多研究探讨缩宫素使用的时机与方案，从而最大程度地减少产后出血的发生。