妊娠期无症状高胆汁酸血症的研究进展

罗挺，郭雪冬，白晓霞

妊娠期无症状高胆汁酸血症（asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy，AHP）是2002 年由西班牙学者Pascual 等[1]首次提出。国内外文献对AHP研究少，缺乏权威临床指南，AHP 发病率明显高于妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）[2]，且随孕周增加而发病率升高，其血清总胆汁酸水平与ICP 相似，但胆汁酸构成有明显差异，导致其临床特点和围生结局与ICP 不同，故临床上明确诊断、合理治疗及适当产科处理才能获得良好围生结局。现就AHP 病因、临床特点、诊断及鉴别诊断、对母儿影响及治疗等方面进行综述，以期为临床工作提供参考。

1 妊娠期胆汁酸变化

1.1 胆汁酸代谢肝细胞以胆固醇为原料合成胆汁酸并分泌到十二指肠，胆汁酸关键功能是促进脂质的消化与吸收，维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出，胆汁酸还具有激素和代谢功能，特别是在葡萄糖和脂质代谢调节中。胆汁酸的合成主要有2 条途径——经典途径和替代途径。经典途径至少包括17 个步骤，产生初级胆汁酸，包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），限速酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的活性决定胆汁酸池的大小[3]，胆固醇12α-羟化酶（CYP8B1）增加CA 合成和CA∶CDCA比例。替代途径为胆固醇在肝外被胆固醇27α-羟化酶（CYP27A1）催化形成27α-羟胆固醇，后被肝脏吸收，大部分转化为CDCA。在从肝脏排出前，胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸（约1∶3）结合成胆盐，从而使其更亲水，细胞毒性更小。胆盐通过胆盐输出泵（BSEP）转运到胆管中，输送至胆囊贮存。

1.2 胆汁酸的肝肠循环摄食刺激胆囊释放胆汁，促进脂质和脂溶性维生素的消化和吸收。约95%胆盐通过回肠胆汁酸转运蛋白（ASBT）被重吸收入肠细胞。约5%的胆盐不再被吸收，而是被回肠和结肠中的肠道微生物菌群解耦联，并通过脱7α-羟基作用产生次级胆汁酸，包括石胆酸（LCA）和脱氧胆酸（DCA）。肠道微生物群还可通过7α/β-差向异构化生成熊去氧胆酸（UDCA），更罕见的是通过3α/β-差向异构化、5α/β-差向异构化或氧化分别生成异胆汁酸、同种胆汁酸或氧代胆汁酸[4]。回肠末端的胆汁酸池包含约30%CA、40%CDCA、20%～30%DCA 和低于5%LCA[5]，但因营养可用性和肠道微生物菌群组成等因素的影响，个体之间存在差异。次级胆汁酸在结肠中被重吸收或通过粪便排出。重吸收的初级胆汁酸和次级胆汁酸通过有机溶质转运蛋白（OSTa 和OSTb）从门静脉循环返回肝脏，进入肝脏后通过牛磺酸共转运多肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATP）等主动转运至肝细胞内，后再次分泌到胆汁中，形成肝肠循环以维持稳态[6-7]。正常情况下，胆汁酸仅少许入血，尿液中几乎可忽略不计。

1.3 妊娠期胆汁酸变化研究表明，妊娠期血清总胆汁酸水平会随孕周升高，但大部分在正常范围内，其中初级胆汁酸增加明显[7]。妊娠期胆汁酸的构成不同，Zhu 等[6]检测孕妇胆汁酸谱发现，妊娠中期以游离胆汁酸增加为主，妊娠晚期以结合型胆汁酸增加为主，牛磺酸结合型胆汁酸与甘氨酸结合型胆汁酸的比例随孕周增大而增加。有研究表明，这可能与母体肠道微生物菌群的组成有关，随孕周增加拟杆菌逐渐减少，厚壁菌逐渐增加，这与肥胖患者肠道微生物菌群变化相似[8]。另有研究表明，妊娠期肠道微生物菌群胆汁酸解耦联增强、回肠胆汁酸摄取减少、肠细胞中法尼醇受体X（FXR）诱导作用降低（抑制CYP7A1转录）以及成纤维细胞生长因子15（FGF15）水平降低（抑制胆汁酸转运体表达）导致肝胆汁酸合成增加[9]。研究还表明，妊娠相关激素会影响胆汁酸稳态，雌激素及其代谢产物可抑制FXR 和BSEP 活性，并增加CYP7A1 活性，硫酸化孕酮代谢产物可抑制BSEP 和NTCP 活性，但对FXR 产生部分激动作用，这会阻止胆汁酸转运并降低FXR 的整体活化，进而导致胆汁酸过度累积[7,10]。另外，妊娠期间糖脂代谢变化同样影响胆汁酸代谢，故合并代谢性疾病孕妇的胆汁酸组成和浓度与正常妊娠可能不同。目前对妊娠期胆汁酸变化的机制尚不清楚，多种妊娠信号共同作用于胆汁酸合成、代谢及肝肠循环，还需进一步研究。

2 AHP 病因及发病机制

根据地理位置不同，AHP 发病率为10%～40%，明显高于ICP[2]。AHP 病因和发病机制尚未明确，但其可能是遗传易感性、激素因素共同作用的结果。

2.1 激素因素AHP 可能与妊娠期雌孕激素及其某些代谢产物升高有关。已证实雌激素及其代谢产物可抑制FXR 活性同时增加CYP7A1 活性，并使胆汁酸转运体（NTCP、OATP、BSEP 等）表达下调，影响胆汁酸合成、代谢和转运[11]。虽然孕激素对胆汁酸代谢有直接影响的证据有限，但随孕周增大，血清中孕酮的硫酸化代谢产物会升高，尤其是孕烯醇酮硫酸盐5（PM5S），其可竞争性抑制Na＋依赖性胆汁酸摄取，并作为FXR 的部分激动剂，降低其活性，从而导致胆汁酸升高。另一种孕酮代谢产物PM4S 可抑制BSEP 介导的胆汁酸转运，促进胆汁酸累积。

2.2 遗传易感性AHP 遗传基础目前暂无相关研究，但临床发现家族聚集及一级亲属发病风险增加等支持该病具有遗传易感性。Vaz 等[12]描述了首例由于SLC10A1（NTCP）基因纯合突变引起的NTCP 缺陷病，患者胆汁酸转运障碍导致AHP，无症状和其他血清学改变，推测AHP 可能与基因突变有关。有研究表明NTCP 基因突变患者出现总胆汁酸升高（胆汁酸不能穿过肝细胞基底外侧膜），而不伴肝酶等其他血清学改变及瘙痒[13]，且总胆汁酸水平随年龄增加呈下降趋势，推测OATP（年龄依赖性成熟过程）或其他途径逐渐部分代偿NTCP 胆汁酸转运功能，且增加的胆汁酸激活FXR 抑制肝细胞胆汁酸合成，若代偿途径失败则胆汁酸水平明显升高[14]。NTCP 是结合型胆汁酸主要转运体，因此NTCP 基因突变以结合型胆汁酸水平升高为主，这与何一帆[15]报道AHP患者胆汁酸质谱改变结果一致。

2.3 其他可能因素妊娠期间肠道微生物菌群急剧重塑，妊娠晚期变形菌和放线菌富集，有益菌群丰度也会受到影响，细菌介导胆汁酸组成改变，影响肠细胞对胆汁酸摄取及胆汁酸肝肠循环[9,16]。AHP 患者肠道微生物菌群组成及代谢组学与ICP 患者及正常妊娠人群菌群区别尚无研究，充分认识该区别对AHP 治疗具有重要意义。

由此推测，孕妇存在胆汁酸转运体基因突变等遗传易感因素，且肠道微生物菌群组成不同，在高水平雌孕激素代谢产物作用下胆汁酸合成、代谢及转运异常，导致AHP，其临床症状及对围生儿影响不同。更多AHP 病因有待研究证实。

3 AHP 临床特征、诊断及鉴别诊断

AHP 为妊娠期出现血清总胆汁酸升高不伴有皮肤瘙痒等症状及其他肝胆疾病，故AHP 无临床症状，通过实验室检查发现总胆汁酸浓度升高。而ICP孕妇出现皮肤瘙痒伴血清总胆汁酸和（或）氨基转移酶升高，且没有可产生相似症状和实验室结果的其他疾病，在产后多恢复正常。因此临床上可以瘙痒作为AHP 和ICP 鉴别点。妊娠瘙痒（妊娠皮肤病和ICP）的病因尚未明确，一些内源性化合物可能作为瘙痒的生化介质，次级胆汁酸（LCA 和DCA）可激活感觉神经上的G 蛋白耦联受体TGR5，刺激脊髓内瘙痒选择性神经肽释放，引发TGR5 依赖性瘙痒反应[17]，但AHP 患者次级胆汁酸未见升高，故可能无明显瘙痒。Abu-Hayyeh 等[11]研究表明孕酮代谢产物PM3S 可能激活TGR5 并介导其依赖性瘙痒，可能是ICP 促瘙痒原，故推测AHP 患者PM3S 未升高，但目前无相关研究。AHP 总胆汁酸水平与ICP 虽无明显差异，但胆汁酸构成明显不同[2，18-19]。Castaño 等[2]的一项病例对照研究发现，12 例AHP 孕妇与18 例正常孕妇相比，AHP 主要是共轭二羟基总胆汁酸升高（主 要UDCA）[（13.33±1.9）μmol vs.（4.5±0.9）μmol]，而CA、CDCA 及LCA 与正常孕妇无明显差异；12 例AHP 孕妇与41 例ICP 孕妇相比，ICP 孕妇游离型胆汁酸明显升高（P=0.000 1），其中LCA 明显高于AHP 孕妇（P＜0.000 1），CA 及CDCA 升高，但CDCA 增幅较小，CA/CDCA 升高，而UDCA 低于AHP 孕妇（P=0.01）；故LCA 及UDCA 可能是鉴别ICP 和AHP 有价值的参数。Morton 等[18]研究表明，UDCA/LCA 比值可较准确地鉴别ICP 与AHP。UDCA 的差异表明肠道微生物菌群组成在AHP 和ICP 患者中有差异[4]，但目前无相关研究。另外Chen等[19]比较AHP 患者（n=20）、ICP 患者（n=33）和正常对照孕妇（n=35）的尿胆汁酸色谱图特征发现，与对照组相比，AHP 组的尿三羟基胆汁酸（包括α-鼠胆酸、牛磺-ω-鼠胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸和其他6种可能的胆汁酸）水平显著升高（5.43 倍），三羟基胆汁酸具有高度亲水性且易于排泄，作为消除血清中胆汁酸累积的代偿反应。此外，与对照组相比，AHP组和ICP 组中结合型胆汁酸显著升高，AHP 组以甘氨酸结合型胆汁酸为主（6.33 倍），ICP 组以牛磺酸结合型胆汁酸为主，故甘氨酸结合型胆汁酸和尿三羟基胆汁酸可作为AHP 诊断的联合生物标志物。

4 AHP 对母胎的影响

研究表明ICP 时胆汁酸升高对胎盘有多种不利影响，如合胞体结的发生增加（代表细胞凋亡区域）、绒毛间隙缩小及血管收缩；诱导胎盘中多种分子途径及蛋白质谱发生改变，包括免疫反应和血管形成；线粒体基因表达改变使氧化应激增加，诱导胎盘炎症；造成胎盘功能不全和胎儿缺氧的严重后果[7]。胎儿早在妊娠12 周就能够合成胆汁酸，与母体相比，胎儿胆汁酸浓度更高，由于肝胆系统不成熟，胎儿无法将胆汁酸和胆红素排泄到胆汁中，必须依靠胎盘将这些潜在毒性化合物清除；胎儿胆汁酸合成主要是替代途径，富含CA 与CDCA，且CDCA 通过胎盘转运能力较低，使CDCA 浓度更高[20]；另外胎儿缺乏肠道菌群，肠内存在毒性更强的次级胆汁酸，但量少，可与硫酸盐结合从母体转移[21]，单羟基胆汁酸（如LCA）毒性最强，AHP 患者LCA 未见升高[2,18]，故对胎盘及胎儿影响小于ICP 患者。牛磺胆酸比甘氨胆酸酸度更高，且作为TGR5 激动剂的效力略增加[11]，AHP 以甘氨酸结合型胆汁酸升高为主，故母体瘙痒症状及对胎儿影响比ICP 患者更小。牛磺胆酸对新生大鼠心肌细胞的负面影响大于甘氨胆酸，并可导致心肌细胞节律性收缩障碍，因此ICP 患者比AHP患者更易导致胎儿宫内死亡[22]。而另一项对胎儿心脏影响的研究表明，AHP 患者胆汁酸升高与胎儿肌钙蛋白水平无相关性，故出现不良妊娠结局（死产、早产、羊水粪染等）风险低于ICP[23]。以上研究均表明，AHP 患者较ICP 患者不良妊娠结局风险低，但也有AHP 患者妊娠结局较ICP 更差的报道[24]。

AHP 发生胎儿不良结局风险与胆汁酸升高程度是否相关目前尚不明确，可能存在胆汁酸阈值，超过该阈值死胎风险明显升高，但目前尚无相关研究报道。相对于AHP，ICP 母体血清总胆汁酸≥40 μmol/L 时胎儿不良结局风险明显升高。Ovadia 等[25]回顾性研究发现，单胎妊娠ICP 患者血清总胆汁酸＜40 μmol/L时死胎发生率为3/2 310（0.13%），血清总胆汁酸在40～99 μmol/L 时死胎发生率为4/1 412（0.28%），血清总胆汁酸≥100μmol/L 时死胎发生率为18/524（3.44%）。研究表明CA 能有效且剂量依赖性地诱导孕鼠早产，可能是由于上调子宫肌层缩宫素受体表达，增加子宫对缩宫素敏感性，AHP 患者CA 未见升高，故早产风险低于ICP 患者[26]。Sørli 等[27]研究表明胆汁酸对胎肺造成损伤与肺表面活性物质功能有关，未影响气道上皮细胞屏障的完整性和生存力。但目前尚不清楚何种胆汁酸成分对胎肺有损伤，因此AHP 患者新生儿呼吸窘迫风险是否高于ICP 患者尚不明确。

5 AHP 治疗

因AHP 孕妇无明显症状且围生期预后较好，有学者建议无瘙痒症状无需检查胆汁酸水平[23]。但有研究表明部分孕酮硫酸盐显著升高的AHP 孕妇发展为ICP 风险高[25]。但目前临床上在妊娠晚期常规检查胆汁酸水平，考虑到高水平总胆汁酸可能导致不良妊娠结局，甚至死胎风险升高，决策上往往参照ICP 治疗，包括降低胆汁酸水平、延长孕周和改善妊娠结局。UDCA 在胆汁酸中占很少一部分，抑制胆固醇在肠道内重吸收，并降低胆汁的胆固醇饱和指数，是ICP 治疗的一线用药。但对于AHP，Chappell 等[28]研究表明，UDCA 治疗不能改善母胎结局，可能因为AHP 患者胆汁酸升高以结合型胆汁酸为主，其中UDCA 明显升高，故使用UDCA 治疗效果差。对于高胆汁酸水平的AHP 使用S-腺苷蛋氨酸（Sadenosylmethionine，SAMe）治疗可能更有效，但目前缺少相关研究。关于最佳分娩方式和时机需个体化评估，AHP 患者早产、胎儿窘迫及胎死宫内风险较ICP 患者低，可在严密母胎监测下延长孕周。AHP 治疗及围生期处理有待进一步探索。

综上，临床上常发现无症状的血清总胆汁酸升高，易误诊为ICP，可能存在治疗效果不确切，增加医患焦虑、社会经济负担及医源性早产的风险，故明确诊断尤为重要。目前缺乏AHP 诊疗指南或专家共识，因此妇产科医生应提高对AHP 的识别能力，个体化评估分娩时机以降低不良妊娠结局风险。