骨肉瘤多学科诊疗模式与预后因素评估

毕文志 黄俊琪

骨肉瘤的概念由法国外科医师 Alexis Boyer 于 1805 年提出，1847 年，Guillaume Dupuytren 完整描述了骨肉瘤及其病程。Hermann Lebert 在 1854 年报道了骨肉瘤的组织形态学，并以此为依据将骨肉瘤定义为生成骨的肉瘤[1]。据统计骨肉瘤发生率为 2～3 / 百万人 / 年，占所有恶性肿瘤发生的 0.2%。约 75.0% 的患者发生在 10～20 岁。常发生于骨的干骺端，来源于中段骨和骺端的骨肉瘤相对少见[2]。20 世纪 80 年代，美国及欧洲学者对单纯外科手术治疗骨肉瘤的疗效进行了系统性评估，报告显示手术切除病灶或截肢对骨肉瘤患者的治愈率不足 20%。1972 年 Cortes 报告用阿霉素 (adriamyein，ADM) 治疗转移性骨肉瘤有效。同年 Jeffe 报告大剂量甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX) 甲酰四氢叶酸解救 (HD-MTX-CF) 治疗取得疗效进展。1982 年 Rosen 提出了新辅助化疗成为骨肉瘤治疗史上的重要的里程碑[3]。目前，新辅助化疗联合手术等综合干预措施作为临床骨肉瘤治疗标准并取得较为理想的预后。

一、骨肉瘤 MDT 诊断模式

首发症状为疼痛或合并有疼痛的患者占到 70%。这与其它原发骨肿瘤的情况类似。由于肿瘤侵及骨膜而导致疼痛症状的发生，也可因为肿瘤破坏骨质后在外界压力下发生了微骨折。也有单纯表现为软组织肿胀的病例。虽然 90% 的骨肉瘤患者局部软组织受肿瘤侵蚀，但肿胀在早期并不十分显著。局部侵袭性较强的骨肉瘤患者可早期发生病理性骨折，存在周围血管神经损伤风险。

典型的 X 线片表现为成骨和溶骨相混合的病变，伴有 Codman 三角或放射状日光征。MRI 在评估结构的基础上更能体现肿瘤和周围组织的代谢情况。T1WI 呈低等或混杂信号，T2WI 呈不均匀高信号。对比肿瘤标本与术前 MRI 发现肿瘤骨在 T1WI 和 T2WI 上常表现为低信号影，出血和坏死区域在 T1WI 可表现为高信号或低信号，T2WI 呈高信号。快速自旋回波动态增强扫描可以用于计算时间 - 强度曲线斜率，曲线陡峭 (> 30%) 提示存在肿瘤细胞。通过 MRI 可观察到肿瘤范围、周围水肿范围，化疗前后 MRI 的比较可判断患者对化疗药物的敏感程度、评估术前手术指征、设计手术切除方案[4]。化疗有效的标志为软组织肿块的缩小、信号变混杂，骨膜反应、骨髓硬化和钙骨化增加。T2WI 脂肪抑制序列常为最佳序列，表现为病变及相邻骨髓水肿的范围缩小、周围出现脂肪包裹、病变内部及周围软组织肿块信号降低或不均匀。增强扫描可以提供更多的信息，活的肿瘤组织可产生强化，肿瘤纤维化、硬化及坏死的部分不出现强化，肉芽组织及骨膜水肿可出现强化。

骨肉瘤在镜下以间变的肿瘤细胞及肿瘤性成骨为特征。大体上常表现为以干骺端为中心的肿块，且常见到骨皮质中断及周围软组织内包块形成。随肿瘤内成骨的多少不同，质地中等至质硬不等，含软骨成分较多时质地较脆，且由于伴灶状钙化，切面可有砂砾感；肿瘤细胞丰富区域质地偏软呈鱼肉状，灰红或灰白色。肿瘤性成骨 (骨样基质) 是最重要的诊断线索[5]。

骨肉瘤临床诊断在影像学、病理学，甚至介入专业等共同参与下加以验证。病理是骨肉瘤诊断的金标准。但穿刺活检所取标本有限，需要根据影像学经验性判断存在肿瘤细胞区域。这种经验差异影响标本取材的部位和数量，进而影响病理学判断。因此，在临床上常出现各自专业判断不相符的情况。多学科模式则缩减学科间这种差异。在穿刺前以临床、影像作为向导，评估肿瘤细胞活跃范围，增加介入穿刺取材阳性率。同时满足病理科对标本质与量的需求。对于不典型病变，无法确诊病变类型，则慎重选择切开活检。

二、新辅助化疗与外科治疗

新辅助化疗的意义在于：(1) 可以早期进行全身治疗，以期消灭潜在的微小转移灶；(2) 可以根据肿瘤坏死率评估术前化疗疗效，指导术后化疗[6]；(3) 缩小肿瘤水肿带，使肿瘤边缘钙化，提高保肢率，减少复发率。

虽然新辅助化疗的概念被广泛接受，但治疗效果差异极大[7-8]。阿霉素、顺铂 (cisplatin，DDP)、异环磷酰胺 (ifosfamide，IFO) 和大剂量甲氨蝶呤被作为一线化疗药物[9]，但化疗药物的选择及用药剂量存在差异。目前，国际常用的化疗方案为美国 T 系列方案、意大利 Bacci 方案、德国 COSS 方案等。基于亚洲人群体质差异，本中心根据异环磷酰胺、甲胺蝶呤、阿霉素和顺铂的药理特点，设计了大剂量个体化多药同步联合的新辅助化疗方案。对于儿童、青少年患者，采用异环磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星的化疗方案。异环磷酰胺连续应用 5 天，每日剂量为 2 g / m2；甲氨蝶呤第 3 天应用，剂量为 8 g / m2；多柔比星第 5 天应用，剂量为 40 mg / m2。中老年患者由于基础代谢较慢，甲氨蝶呤作为剂量依赖性药物，当达到血药浓度峰值后无法快速代谢，导致产生较大毒副作用，常将其替换为顺铂。顺铂第 6 天应用，剂量为 120 mg / m2。但改良后的化疗方案仍具有较高风险，如骨髓抑制、肝肾功能损伤、胃肠反应、出血性膀胱炎、心脏毒性等。因此，在化疗期间体液的水化和碱化处理尤为重要，常规液体量不低于 3000 ml。以利于体内药物的稀释和代谢。预防性应用美司钠、亚叶酸钙解毒，保肝、护胃、止吐等对症治疗。回顾性分析了 430 多例骨肉瘤患者的治疗结果， 5 年生存率 > 70%，保肢率 > 90%。

骨肉瘤的外科治疗包含了肿瘤切除与重建技术。在影像、病理、化疗等多学科技术发展的基础上，从根治性截肢过渡到广泛切除的保肢治疗[10]。笔者认为手术方式的选择都不应以牺牲切除边界和增加复发转移风险为前提。选择合适的患者行保肢手术是保证疗效、远期生存至关重要的一步。需在有效的化疗基础上进行保肢手术设计。保肢手术成功的关键在于最佳外科边界切除肿瘤，制订个体化的功能重建方案[11]。目前，MRI 是最佳的影像学检查，其可评估邻近组织、血管及神经与肿瘤病灶的关系，根据 MRI 信号的变化，设计扩大切除的范围。在有效术前化疗的 MRI 冠状位片上，按 T1加权判断肿瘤的精确边界，而切除范围应该达到肿瘤外的正常脂肪信号的 3 cm 以上，以达到扩大切除避免局部复发的效果。显微外科技术发展为血管重建奠定了基础，肢体血管受累并不被认为是保肢手术的绝对禁忌证。为了达到肿瘤 en-bloc 切除原则须切除血管时，可通过人造血管或自体血管重建，以达到保肢的要求。

随着组织工程学和材料学的进步，瘤段切除后可根据不同需求选择相应重建方式。常见的重建方式包括：关节融合术、骨关节或大段异体骨重建、异体骨 - 假体重建、假体重建、骨搬移术等[12]。融合术主要针对骨肉瘤切除后软组织缺损明显，没有足够剩余的软组织恢复功能。但重建的肢体失去原有关节活动，长度发生短缩，给患者心理、生理方面带来不便。现关节融合术已不作为保肢的首选。异体骨重建通过不同的内固定方式将大段异体骨与截骨断端连接，达到重建骨缺损和关节的目的[13]。其术后并发症发生率包括排异反应、感染等报道不一。异体骨 - 假体复合物 (APCs) 适用于肢体残端骨量较少，单纯异体骨或假体固定存在松动、固定不牢风险的情况。异体骨 - 假体复合物根据不同固定方式可分为骨水泥型、非骨水泥型、部分骨水泥型。由于增加了异体骨的缘故，利于肌腱等软组织在假体上的固定[14]。假体置换是目前应用最广泛的重建技术。能够提供早期的骨、关节支撑，使患者尽可能早地恢复肢体稳定和活动[15]。目前，结合 3D 打印技术定制重建假体具备优异的匹配性，满足于临床个体化需求[16]。骨搬移术具有操作简单、并发症低的优点。在不涉及关节的大段骨缺损的病例中，骨搬移术能取得良好的生物重建效果[17]。目前，骨肿瘤专家共识认为完全切除肿瘤，早期恢复患者肢体功能，使患者在生存期内获得高质量的生活状态是非常重要的。

三、预后相关因素

预后相关单因素分析，骨肉瘤的发病年龄具有一定特异性，但年龄对于预后影响并未得到公认。而发病部位与预后存在相关性，四肢骨肉瘤患者的生存率优于脊柱和骨盆骨肉瘤患者。有报道指出四肢骨肉瘤的近端与远端同样存在生存率的差异，但随访数据显示四肢长骨骨肉瘤治疗的效果差异并不显著。针对肱骨近段生存率低的观点，作了统计学检验[18]。无论是肱骨近段还是肱骨远段，与其它肢体骨肉瘤相比，生存率相当。医源性或自身造成了诊治的延迟，远期生存都会受到影响。所有恶性肿瘤早诊断、早治疗与生存率呈正相关。但皮质旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤等低度恶性肿瘤，病史相对较长，完整的手术切除也能获得较好的预后。骨肉瘤不同亚型之间存在预后差异[19]。在流行病学研究中，经典型骨肉瘤总生存率较高，而小细胞型和毛细血管扩张型生存率较低。病理性骨折是否为骨肉瘤预后的独立因素尚存在争议。病理性骨折会引起肿瘤性出血，污染周围间室，骨折断端有损伤肢体血管、神经的可能[20]。手术保肢的难度和术后肿瘤复发的风险较高。下肢的病理性骨折导致患者活动受限，生活质量、一般状态较差，影响对化疗和手术治疗的耐受。骨肉瘤的分期和分级是重要的预后因素[21]。最常见的转移部位是肺，相比其它部位转移的情况而言，肺转移的患者对预后的负面作用相对较小[22]。低度恶性骨肉瘤较高度恶性患者有明显优势。

化疗反应性是骨肉瘤预后重要的指标[23]。肿瘤 90% 坏死率作为患者高危和低危分组的标准。将一线抗骨肉瘤的药物甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺进行不同组合，构成不同的化疗方案，常用的有 T 系列、COSS 方案等。不同研究报道的生存率有一定差异，但公认的化疗有效性与肿瘤复发转移密切相关。接受保肢手术与截肢手术的患者之间也存在统计学差异[24]。保肢手术患者 5 年生存率高于截肢患者。分析其原因可能在于选择保肢术的患者骨肉瘤发现较早，病变较为局限，对化疗药物相对敏感。在获得满意手术边界的前提下，手术本身与预后之间联系甚微。手术切除作为可控性因素，在一定程度上可降低局部复发的风险。根据核磁呈现判断肿瘤代谢区域的范围、是否具备手术指征、广泛性切除边界的位置，避免医源性因素刺激肿瘤复发，降低远期生存率。

综上所述，骨肉瘤的诊疗需要多学科协作。个体化、系统化的新辅助化疗方案和手术切除重建是患者预后的保障。但对于预后差的高危亚群，常规的干预措施疗效有限，有待于进一步研究探索来改善，包括肿瘤靶点、免疫等因素。3D 打印技术、快速康复理念在临床应用的成熟，提升了骨肉瘤患者生活质量及满意度，增强了治疗期间的有效性和安全性。