骨关节炎不同治疗方法的研究进展

耿宗洁 冀全博 王岩

骨关节炎 (osteoarthritis，OA) 为一种退行性疾病，以关节软骨损害为主，常累及整个关节组织。其病理特点为关节软骨退化损伤，关节边缘和软骨下骨反应性增生。临床表现主要为关节的肿痛、僵硬甚至畸形。其确切的发病机制尚未明确。临床治疗方法包括基础治疗、药物治疗、修复性治疗、重建治疗、中医治疗等，随着基因学、免疫学、生物力学等学科的不断发展，新的治疗方法不断涌现。笔者将现阶段的治疗方法及其疗效与不足进行汇总，为后续研究提供参考，具体内容如下。

一、运动疗法

运动疗法的作用机制有以下几方面：(1) 有研究表明 OA 的患者其周围神经和中枢神经对疼痛的敏感性提高[1]，运动疗法可以降低中枢神经对疼痛的敏感性[2]；(2) 关节局部的无菌性炎症可造成关节疼痛，运动疗法可以产生抗炎作用，例如运动可以使关节腔内合成性细胞因子如白介素-10 (interleukin-10，IL-10) 增多，从而抑制分解性细胞因子如白介素-1 (interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)，以及一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase，NOS) 和基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs) 的表达进而保护软骨细胞；(3) 关节局部肌力下降使局部关节不稳、应力分布异常，适当、正确的运动可以锻炼局部肌肉使肌力增强，提高关节稳定性；还可以吸收一部分应力，起到减震器的作用；(4) 肥胖通常是膝关节 OA 的一个危险因素，适当运动可以减轻体重，减少膝关节负重。总的来说，凡是能增强关节周围肌肉力量、减轻体重的运动都归于运动疗法，例如低强度有氧运动、关节周围肌肉力量训练等。运动疗法通常适用于病变程度不重，症状较轻的 患者。

但是，有研究表明虽然运动疗法可提高关节功能，但在缓解疼痛方面仅是一种短期效应。OA 的患者多伴有 关节畸形、应力线偏移，不恰当、过度的运动反而会加重病情。

二、药物治疗

1. 消炎镇痛药：消炎镇痛药包括非甾体抗感染药，如塞来昔布、洛索洛芬纳；解热镇痛药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚。此类药物主要镇痛、抗炎，缓解疼痛。但此类药物不良反应多，如头痛、头晕、高血压、胃肠道反应等。长期使用可导致不同程度的肝肾损伤。因不能延缓病情，常作为临时止痛药，而不作为长期治疗药物。

2. 关节腔注射药物：对于一些高龄、轻中度患者，当保守治疗无效或不适宜手术时，可尝试关节腔注射药物。常见的注射药物有玻璃酸钠[3-4]、臭氧[5-6]、医用几丁糖[7]、富血小板血浆[8-9]、血小板裂解液[10-11]、糖皮质激 素[12]。通过外源性注射使关节腔更加润滑，帮助软骨修复；具有一定的抗炎作用，缓解疼痛；减少关节粘连。有研究发现关节腔注射药物主要用于短期缓解疼痛，长期疗效不佳，药物疗效常在治疗 3 个月左右基本消失。对于重度 OA 患者几乎无效[13-15]。同时，注射药物的搭配、适宜浓度尚无统一标准。反复的关节腔注射可能带来局部微生物感染，加重病情。

3. 软骨保护药：临床目前常用的软骨保护药，主要有硫酸软骨素、氨基葡萄糖[16]、双醋瑞因、基质金属蛋白酶抑制药[17]，如四环素类等。硫酸软骨素和氨基葡萄糖主要通过保持关节滑液的黏度，保护软骨，抑制滑膜水肿与炎症，长时间使用能延缓 OA 病情发展。但有研究显示长期使用硫酸软骨素一方面会发生腹泻的风险，另一方面会增加非甾体抗炎药的使用量[18]。有报道指出盐酸氨基葡萄糖对 OA 的病情是无效的，对于硫酸氨基葡萄糖的疗效有待商榷[19]。双醋瑞因不但可以抑制 IL-1、白介素-6 (interleukin-6，IL-6) 和 TNF-α，发挥抗炎、镇痛的作用，还可刺激转化生长因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β) 的生成，刺激软骨基质物质的形成，从而促进软骨修复[20]。但其水溶性和生物利用度极差，长期使用会诱发胃肠道不良反应[14]。MMPs 可以降解细胞外基质，正常情况下体内 MMPs 与基质金属蛋白酶抑制剂 (tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP) 保持相对平衡，OA 患者 MMPs 与 TIMP 失衡，造成软骨基质蛋白多肽过度降解，引起软骨分解。基质金属蛋白酶抑制药可通过抑制 MMPs 介导的软骨变性改善 OA 进展[17]。但对关节局部的疼痛症状无改善作用。

4. 骨代谢调节药物：目前临床上用于治疗 OA 的骨代谢调节药物主要有甲状旁腺激素骨吸收抑制剂，如特立帕肽；选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬；二膦酸盐类，如阿仑膦酸钠；降钙素；骨化三醇等。其主要是通过减少软骨下骨重塑、抑制软骨破坏、改善细胞外基质代谢异常、拮抗关节周围炎症，缓解疼痛，延缓疾病进程。因为骨代谢调节类药物对成骨细胞及破骨细胞有一定的调节作用，常用于治疗合并骨质疏松的 OA 患者。

但是，骨代谢调节药物多为人工合成药，长期服用会带来一定的不良反应。如胃肠道反应，心血管疾病等。其中被 FDA 批准的惟一具有成骨作用的甲状旁腺激素骨吸收抑制剂，特立帕肽[21]。若连续使用则会产生相反的效果即骨吸收，其确切机制尚未阐明。

5. 关节靶向药物：靶向治疗是在细胞分子水平上，利用现代分子生物学技术，针对特定作用设计的药物，药物只在病变位置发挥作用，而且不影响病变区域外正常的组织。通过结合特定的靶点，阻断信号转导，减少炎症介质的释放以及软骨细胞的损伤[22]，缓解疼痛。目前的主要研究靶点具有血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-5 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5，ADAMTS-5)、IL-1、TNF、神经生长因子 (nerve growth factor，NGF)、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)[23]。目前靶向药物的研究热点是抗神经生长因子 (anti-NGF) 单克隆靶向药物，其通过靶向结合神经生长因子蛋白，使其表达减少，从而缓解疼痛。但目前针对 anti-NGF 的研究仍停留在临床 Ⅲ 期试验，且现有数据证实有的患者在使用该药物后会加速骨破坏发展成骨坏死，有的患者会出现上肢感觉异常，这一副作用在停药后消失[24-26]。

三、再生修复疗法

目前，再生修复疗法主要包括自体软骨细胞移植[27]、同种异体软骨微粒移植[28]、间充质干细胞移植[29-30]。其共同点是通过外源植入的方式修补破损的软骨，缓解疼痛症状，提高关节运动功能。但是，再生修复疗法术后伴随一定的并发症，如移植体肥大、关节纤维化、再手术等。尽管有研究报道间充质干细胞移植具有免疫调节作用，可以减轻炎症反应，促进细胞分化[31]，但存在癌变的风险。再生修复需要一个修复过程，有研究显示在植入后的 6 周内是不可以负重的，患者能够进行常规活动常需要 1 年左右的时间。同时，再生修复疗法缺乏长期随访资料，对其远期疗效尚不明确[32]。

四、新技术治疗进展

1. 经皮渗透治疗：传统的口服药物治疗，不仅会对机体的消化系统造成一定的损害，药物到达作用部位的浓度及利用度也会降低。新研发的磁化布洛芬透皮贴[33]、负载硫酸氨基葡萄糖和双醋瑞因水凝胶[34]，很好地解决了上述问题。但仍具有一定局限性。磁化布洛芬透皮贴目前仍处于临床试验阶段且随访时间仅为 48 h，其长期效果未知且只能改善疼痛症状，而不能从根本上治疗 OA。负硫酸氨基葡萄糖和双醋瑞因水凝胶目前仅限于动物实验，并未应用于临床，其在人体上的确切效果未知。

2. 肠道微生物治疗：有研究报道肠道菌群的失衡可引起肥胖，而肥胖会引发全身慢性炎症，从而影响 OA 发生和发展[35]。Favazzo 等[36]发现在 OA 动物模型中喂养关节软骨保健药可以恢复肠道菌群结构进而减缓骨关节的退行性改变。Szychlinska 等[37]发现高龄、女性、肥胖、维生素缺乏等是肠道菌群失调和 OA 的共同危险因素。因此可能是因为肠道菌群失调导致全身的慢性炎症反应进而导致 OA 的发生。Guss 等[38]认为肠道菌群失调可能影响 OA 患者关节软骨的病理进展。因此恢复肠道菌群结构可降低全身炎症水平，使 OA 的症状得到一定程度的缓解。此外，恢复肠道菌群结构还能保护关节软骨。但两者之间的确切机制仍不清楚。

3. 免疫治疗：近来有学者将 OA 定义为全身慢性低度炎症，OA 病变过程中产生的细胞碎片可被机体固有免疫系统识别，激活炎症信号通路，释放炎症因子进而造成软骨细胞及软骨基质破坏，形成恶性循环。因此使用炎症因子抑制剂可阻断信号转导通路，有效抑制炎症信号的传导，缓解 OA 症状。Guo 等[39]发现干扰素调节因子-5 (interferon regulatory factor-5，IRF5) 可通过信号转导通路增强 MMP-3 的表达进而加重 OA 的症状。von Loga 等[26]发现在手术诱发的小鼠 OA 中无论是预防性还是治疗性使用神经生长因子抗体均可有效减少自发性疼痛行为。人体内天然免疫球蛋白 M (Natural immunoglobulin M，nIgM) 型抗体可以清除氧化的低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein，oxLDL)，Nguyena 等[40]发现 OA 患者体内 nlgM 是异常的，提示对 oxLDL 的免疫反应不足，可能是导致 OA 患者发生代谢异常的原因。Chen 等[41]发现在小鼠 OA 模型中，黄岑甘可以通过抑制 IL-1β 刺激的核因子 κB (nuclear factor kappa-B，NF-κB) 蛋白的活化，这不仅可以预防软骨破坏，还可以缓解滑膜炎。

4. 基因治疗：基因治疗通过基因转染技术将目的基因导入细胞中，取代或矫正缺陷基因，从而实现调控关节炎症和代谢紊乱。目前有研究证明调节 miRNA 的表达可抑制炎症对关节软骨的破坏[42]。非编码 RNA 在 OA 的发病过程中也有潜在作用。在一项对行关节置换术的患者研究中发现 73% 髋关节 OA 患者可单纯用遗传因素解释，45% 的膝关节 OA 患者可用遗传因素解释[43]。Ashraf 等[44]通过将携带脑 Ras 同源蛋白 (ras homolog enriched in brain，RHEB) 基因的腺病毒导入 OA 小鼠体内发现 RHEB 在促进软骨形成中起着重要作用，并且可以预防 OA 的进展。Fu 等[45]发现 Yes 相关蛋白 (Yes associated protein，YAP) 在维持人间充质干细胞 (human mesenchymal stem cells，hMSCs) 的年轻状态并改善小鼠的 OA 上有重要作用。Ko 等[46]通过将携带松弛素基因的腺病毒导入膝 OA 伴屈曲挛缩 > 30° 患者的组织细胞内，发现松弛素基因可以通过发挥抗纤维化作用，在具有屈曲挛缩的 OA 初期作为替代治疗剂。Zhao 等[47]将携带规律间隔成簇短回文重复序列 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR) 基因的腺病毒导入 OA 小鼠体内发现 CRISPR 介导的 NGF 缺失减轻了 OA 疼痛，MMP13-1β 或 IL-1β 的缺失减弱了 OA 模型中的结构损伤。Shen 等[48]发现环状丝氨酸蛋白酶抑制剂 2 (circular serine protease inhibitor 2，CircSERPINE2) 基因过表达可通过 miR-1271-ERG 途径减轻人软骨细胞 (human chondrocytes，HCs) 的凋亡并促进细胞外基质 (extracellular matrix，ECM) 的合成代谢。目前关于基因治疗的研究大多停留在动物模型阶段。基因治疗也具有一定的并发症，例如 Rodriguez-Merchan 等[49]研究发现在采用组织基因-C (tissue gene-C，TG-C) 技术 (一种针对 OA 的细胞和基因疗法，通过反转录病毒转导软骨细胞使其转导和未转导比例达 3∶1 表达 TGF-β1) 治疗 OA 后，虽然具有一定的临床疗效，但仍具有以下几种并发症：周围水肿 (9%)、关节痛 (8%)、关节肿胀 (6%) 和注射部位疼痛 (5%)。

五、外科治疗

当病程逐渐加重且保守治疗后 6 个月仍无法改善症状并严重影响患者生活时，可考虑外科治疗。目前临床上 OA 多见于髋、膝关节，髋关节的外科治疗方法一般为全髋关节置换。膝关节的外科治疗根据年龄、病变范围等分为以下几种术式：(1) 胫骨截骨术 / 单髁置换术：适合于单室病变的患者。年轻、活动较多的患者多采用胫骨截骨术，而年老患者多采用单髁置换术，因单髁置换术恢复时间更快。此种术式虽然可以延缓全膝关节置换的手术时间，但其失败率较高。(2) 关节分离术：通过外固定器将关节分离 6～8 周缓解病情，虽然手术创伤较全膝关节置换小，但外固定器的进针点常发生感染。(3) 膝关节镜手术：常用于半月板全切或部分切除、关节内游离体摘除、关节软骨损伤磨削等，但有研究报道膝关节镜手术对于 OA 患者来说其作用很小且并发症较多。例如，感染、滑膜炎、深静脉血栓等[50]。(4) 全膝关节置换术：同全髋关节置换术类似，适用于 OA 终末期治疗，能够直接、快速的最大限度改善关节功能，消除疼痛，改善患者的生活质量。随着科学技术的发展，机器人辅助关节置换，使得手术更加精准。但术后存在假体松动、断裂、关节感染等并发症，且需要一定的时间恢复正常行走功能。同时，假体都有一定的使用年限，对于年轻的患者来说，需要进行二次翻修。

六、中医治疗

中医认为患 OA 根本原因是气血不足、肝肾亏损，根据症状不同分为损骨凝血型、体虚劳损型、阳虚寒滞型。临床上，中医治疗 OA 大多是采用补益肝肾、强筋壮骨等为主的治疗方法。但是长时间内服中药也会对肝肾、脾胃造成一定的损害。有研究表明中药外敷、熏洗以及中药提取物关节腔注射可以抑制炎症因子表达。研究人员发现胡桃提取液关节腔注射治疗膝骨关节炎存在一定价值[51]，生姜可以预防衰老以及退行性疾病[52]。也有研究报道蛇蝎、猴头猴和黄芪的提取物在体外和体内 OA 模型中具有软骨保护作用[53]。也有研究发现姜黄素可通过激活 ERK1 / 2 信号转导途径诱导自噬抑制软骨细胞凋亡[54]。另外，研究人员也发现隐丹参酮可通过 miR-106a-5p / GLIS3 轴保护兔软骨免于发展为 OA[55]。但部分试验仍停留在动物实验阶段，临床效果不确切。

目前 OA 发病机制尚不清楚，临床上治疗方法也多是对症治疗，在病程初期只能延缓病情的发展，等到病程后期则只能通过手术方式解决。新兴的治疗方法，例如：透皮给药方式、肠道微生物治疗、免疫治疗、基因治疗等拓展了 OA 的研究方向，虽具有一定的疗效，但大都停留在动物实验阶段。未来，在致力于 OA 发病机制的研究同时，更要将上述治疗方法结合起来，发挥各种治疗方法的优势，减少各种治疗方法带来的弊端，更好地解决患者的需求。