基于肿瘤干细胞探讨中医癌毒病机学说

廖勉勉 王志宇 张奉学 王能

摘要 癌毒是肿瘤进程中的关键病机，而肿瘤干细胞是肿瘤生长、转移及复发的主要原因。通过比较癌毒与肿瘤干细胞的概念、致病特征与致病机制，发现二者有诸多相似之处。癌毒病机理论符合现代医学对肿瘤干细胞的认识，肿瘤干细胞可能是癌毒病机的重要生物学内容。从中西医角度探讨癌毒与肿瘤干细胞的科学内涵，对进一步揭示肿瘤的致病机制及提高恶性肿瘤的临床治疗效果具有重要的意义。

关键词 肿瘤干细胞;癌毒病机理论;癌毒留结;癌毒自养;癌毒走注;癌毒残留;癌毒交互

Abstract The cancer toxin is the key pathogenesis during tumor progression，and cancer stem cells（CSCs） are the main cause of tumor growth，metastasis and recurrence.There are many similarities between cancer toxin and CSCs，particularly the concepts，pathogenic characteristics and pathogenic mechanisms.The pathogenesis theory of cancer toxin accords with the understanding of CSCs in modern medicine，and CSCs may belong to important biological content of the pathogenesis of cancer toxin.It is of great significance to explore the scientific connotation of cancer toxin and CSCs from the perspective of traditional Chinese and Western medicine to further reveal the pathogenesis of tumors and improve the clinical therapeutic effect of malignant tumors.

Keywords Cancer stem cells; Pathogenesis theory of cancer toxin; Connotation of cancer toxin; Autotrophy of cancer toxin; Invasion and metastasis of cancer toxin; Residue of cancer toxin; Cancer-toxin interaction

中圖分类号：R22文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.017

中医学认为，癌毒是在机体功能失调、正气亏虚、气滞血瘀的基础上，受外邪侵袭、情志刺激、饮食不节等多种内外因素诱导，在肿瘤发生发展过程中产生的一种特异性致病因子[1]。肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）是一小群具有不断自我更新、无限增殖、多向分化潜能及高致瘤性的肿瘤细胞，被认为是恶性肿瘤转移、复发及耐药抵抗的细胞基础[2-3]。癌毒为内生之毒，其毒邪顽固，缠绵难愈之特性与CSCs的自我更新、多向分化和强大体内致瘤性的特点有异曲同工之妙。据此，现就中医癌毒理论在概念、特性及致病病机方面与现代医学对CSCs的认识进行比较，旨在通过探讨二者的关系，从中医学角度诠释CSCs特性，并为运用癌毒病机理论指导中医药抗肿瘤提供理论基础。

1 癌毒是肿瘤进程中的关键因素

癌毒是现代医家源于对毒邪的认识而提出的中医学概念，医家张泽生首次提出“癌毒”一词，他认为癌毒蕴结，湿热内伏，瘀血凝滞是癌毒导致恶性肿瘤的关键病机[4]。周仲瑛教授继而提出“癌毒学说”，认为癌毒其本质是机体在内外多种因素作用下产生的一种对人体有明显伤害性的病邪，是一类能够导致恶性肿瘤发生发展的特异性病理产物和致病因子，而癌细胞是癌毒的一种有形反应[5]。周兰教授认为癌毒作为肿瘤发病的根本原因，既是一种致病因素，又是一种病理产物，具有消耗人体营养、易于流窜、阻滞人体气血运行等特点[6]。中医肿瘤专家凌昌全教授认为癌毒是已经形成和不断新生的癌细胞或以癌细胞为主体形成的积块[7]。

癌毒的形成是一个很复杂的过程，是在痰、瘀、湿、热等病邪侵袭人体，加之情志不畅及饮食失调的基础上，继而气血津液耗伤，脏腑功能失调，导致正虚无力抗邪而产生的。作为毒邪中的一种，癌毒致病，其性猛烈，致病暴戾，易伤正气;其性沉伏，缠绵难愈;其性流窜，随气升降，无处不到;其性隐匿，易与痰瘀湿热凝结，顽固难去。癌毒一旦形成，就会无限生长，并迅速扩散，结聚成块，继生痰浊瘀血，耗损人体正气，损伤脏腑功能，并容易走窜流注他脏，反复难愈。癌毒是恶性肿瘤的病机关键，癌毒的存在是恶性肿瘤形成的先决条件，也是恶性肿瘤不同于其他疾病的根本所在[8]。

对于癌毒的致病机制，程海波和吴勉华[9]认为癌毒蕴结为肿瘤发病之基、癌毒自养为肿瘤生长之源、癌毒流注为肿瘤转移之因、癌毒残留为肿瘤复发之根以及癌毒伤正为肿瘤恶化之本。正虚是导致肿瘤产生的病理基础，癌毒在正气亏虚之处留着滋生而形成肿瘤，此乃癌毒留结，为肿瘤发病之根。癌毒产生后，留结停滞于某处，与痰、瘀、湿、热等病邪兼夹，形成痰瘀湿热互结的复合病理状态并蓄积于体内，为癌毒生长提供有利的内环境，诱生癌毒更盛，此为癌毒自养，为肿瘤的生长之源。癌毒与相关脏腑亲和，随着五脏六腑及气血经络走注弥散至全身，阻碍气机升降，并在适应之处停留积滞，酿痰生瘀，形成新的肿块，此为癌毒流注，为肿瘤转移之因。癌毒致病，其性潜伏隐匿，不易早期发现，即使治疗后，仍有一部分潜伏体内，经久成毒，且更加肆虐，使病程延长，从而增加疾病的缠绵性和疑难性，此为癌毒残留，为肿瘤复发之根[10]。癌毒为内生之邪毒，由正虚而生，因正虚而长，侵袭人体，又会进一步损伤正气，导致机体脏腑功能失调，卫阳不固，防御功能下降，病情逐渐加重，此为癌毒伤正，为肿瘤恶化之本[11]。

2 CSCs是现代医学肿瘤治疗的新靶标

CSCs也被称为肿瘤启动细胞，是恶性肿瘤细胞中极少部分具有干细胞特性的一个小亚群，通过对称与非对称分裂显现出更强的治疗抵抗、免疫逃逸、侵袭和转移能力，从而促进肿瘤异质性，维持肿瘤生长和抗肿瘤治疗[12-13]。近10年来，CSCs相继在乳腺癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌等肿瘤中发现，其能在不断自我更新的过程中维持着肿瘤的生长，并可以通过分化产生不同程度的癌细胞，进而在体内产生新的肿瘤，因而CSCs被认为是肿瘤发生发展的根源[14-16]。在头颈部鳞状干细胞成球实验中，普通癌细胞的球体形成率比CSCs的减少了66.5%～68.8%;在肿瘤异种移植中，CSCs组的成瘤率比癌细胞组增加了3.4～7.5倍，说明CSCs是肿瘤发生发展的根源[17]。Thiagarajan等[18]通过比较健康的乳腺组织以及三阴性乳腺癌组织，发现癌症组织CSCs的比例明显高于正常组织，而且因其能够自我复制，快速生长并扩散，故三阴性乳腺癌患者的治疗更棘手。

转移也是CSCs生物学特性之一，肿瘤主要依靠CSCs与微环境的相互作用来迁移，在系统循环中生存，在远处器官再生。Sheridan等[19]通过对13种乳腺癌细胞系亚群分析发现，CD44+/CD24-乳腺癌细胞比其他细胞系具有更强的转移能力，且能在远处器官侵袭并增殖形成肿瘤转移灶。Charafe-Jauffret等[20]通过体内外实验分析SUM149、MARY-X等不同炎性乳腺癌细胞系以及原代移植瘤中的CSCs，发现乙醛脱氢酶1基因表达越高，其调控乳腺癌细胞的侵袭和转移能力越强，同时增强其微球体形成能力及自我更新能力，并且乙醛脱氢酶1的表达水平也是患者早期转移及不良预后的一个独立的指示性因素。Davis等[21]通过尾静脉将头颈部鳞状干细胞注入小鼠体内，发现CSCs比非CSCs更容易侵袭到肺组织中，这种现象可能是由于CSCs迁移能力增强所致。

研究发现，CSCs对化疗或放疗具有原发耐药性和耐受性，CSCs可通过其微环境、三磷酸腺苷酶结合盒转运蛋白、乏氧效应等分子机制逃避或衰减化疗药的杀伤效应，最终导致CSCs的化疗耐受[22]。所以从某种程度上讲，杀死CSCs本身或者改变其所在的微环境也相当于治愈了癌症。钟伟杰等[23]研究发现，人骨髓来源间充质干细胞在肿瘤微环境中可以上调白细胞介素-17A（IL-17A）水平進而激活PI3K/AKT通路，促进弥漫大B细胞淋巴瘤生长和化疗耐药。Fayi等[24]研究发现，新型芳基衍生物IOX-101可以通过抑制AKT/mTOR/NF-κB信号转导，降低肺癌干细胞中多耐药基因1和肺抗性蛋白等蛋白的表达而逆转其耐药性。

3 癌毒是CSCs调控肿瘤进程中的理论基础

现代医学对CSCs的认识与中医癌毒理论具有契合、相通之处，为中西医联合治疗奠定了坚实的基础。癌毒是异常增殖和分裂的恶性肿瘤细胞，其根本特征在于其一旦形成后会无限制地增殖播散，对机体造成难以修复的损伤，此概念与CSCs的定义及特性具有极大的相似性。更重要的是，癌毒与CSCs在病理特性上亦有相同之处，均见隐匿伏藏，受肿瘤内环境影响，病性病位易变，暗耗正气，待日久机体正不抗邪而发病，且病情深重、迁延不愈等特性。

3.1 癌毒、CSCs特性的相似

3.1.1 CSCs成瘤性——癌毒留结 癌毒在人体至虚之处留着滋生而形成结毒，癌毒留结脏腑经络，耗散气血，内生火邪，毒热郁结，阻碍气血精液运行，并致痰湿、瘀血等有形之邪形成，与之交结，蓄积日久导致肿瘤的发生。同样，CSCs是肿瘤组织中一小部分具有干细胞特性和异质性干细胞样的细胞群体，通过不对称性分裂维持多向分化潜能及自我更新能力，促进肿瘤异质性和多样性的形成，其增殖能力和生长速度明显高于普通癌细胞，较普通肿瘤细胞表现出更强的成瘤能力[25]。可见，癌毒与CSCs都是肿瘤形成的先决条件，都在肿瘤进程中居主导地位。

3.1.2 CSCs自我更新能力和分化能力——癌毒自养 癌毒伏于体内，不断掠夺人体气血精微以自养，从而抵御药物的杀伤，同时还会使五脏六腑失去气血津液的濡养从而无力祛邪外出，进一步妨碍气血津液的正常运行，使气血津液等精微物质不断转化成痰瘀湿热等病理产物，为肿瘤不断生长提供能量来源，导致癌肿迅速生长从而形成恶性循坏。CSCs表达的特异表面分子标志物以及转录因子，具有形成和维持肿瘤自我更新和分化的能力，能够使肿瘤细胞产生代谢性产物，激活调控CSCs的各种信号通路，促进肿瘤新生[26-27]。由此可见癌毒自养和CSCs的自我更新、分化在肿瘤的发生发展及恶化进程中均发挥促进作用。

3.1.3 CSCs转移特性——癌毒走注 癌毒可以随着人体气血经络流动不息，向四处灌注而弥散到全身，形成新的转移灶;癌毒留滞之处则会损伤正气，使正虚无力抗邪，则癌毒更易于扩散。现代医学也证明，恶性肿瘤可通过机体的血管、淋巴管等发生转移。CSCs是一类不断进化和发生功能异质性变化的细胞群，不仅可以逃避机体自身免疫系统的识别，又可以抵制外界的杀伤作用，还能在特定微环境的诱导下形成新的转移灶，以多种途径进行整体肿瘤的生长与转移[28]。因而癌毒走注与CSCs都是肿瘤转移的根本原因。

3.1.4 CSCs转移复发——癌毒残留 转移复发是制约肿瘤治愈的关键问题，恶性肿瘤在治疗后，癌毒之势虽可大减，但很难彻底根除，仍有少量癌毒潜伏于体内，此为癌毒残留，且癌毒沉伏、隐匿潜藏，若不加以巩固，癌毒就会逐渐萌生，难以祛除，即使暂消，仍易复萌再度发展。CSCs具有多向分化及无限增殖的能力，并且可通过DNA损伤修复、凋亡抑制、乏氧效应、上皮间充质转化等逃避放化疗，在适宜条件下再次分化增殖，引起肿瘤复发及转移[29]。故癌毒残留与CSCs是造成肿瘤转移复发的关键病因。

3.1.5 CSCs耐药性——癌毒交互 耐药是导致临床化疗失败继而患者死亡的主要原因。CSCs多数时期处于静止或休眠状态，并天然具有放射治疗抵抗及化疗耐受，使其能够躲避特异性细胞毒性药物的杀伤作用，一般常规化疗难以将其杀灭，并且在其化疗后如受到适宜信号刺激又会复苏而进入细胞周期，并会产生耐药性[30]。癌毒是一类特殊的毒邪，既是病理因素，也是病理产物，其性更加暴烈且黏滞不化，易与痰浊瘀血胶结，形成癌毒、瘀毒与痰毒的复合状态，此为癌毒交互，蕴于体内，缠绵难消，使得肿瘤能够躲避药物的杀伤而形成耐药性。痰瘀毒相互交结，加之耐药细胞诱导，即使经过药物治疗后也易复发。CSCs和癌毒互结构成了一个不可分割的整体，二者的相互作用导致了耐药抵抗，故癌毒交互与CSCs是导致肿瘤耐药性的根本。

3.2 癌毒、CSCs致病機制的相似

正虚及阴阳失调是癌毒产生的前提，同时癌毒常与痰、瘀、湿、热等病理因素同时交互存在，以痰瘀湿热为依附而成形，散精微而自养，与相关脏腑亲和而转移复发，互为因果、共同为病，构成恶性肿瘤的复合病机[31]。CSCs微环境是肿瘤异质性、可塑性和进化的关键驱动力，CSCs能主动改变其微环境，以维持一个支持性的生态位;CSCs与其微环境相互支持，共同进化，促进肿瘤的发生、转移及耐药[32]。CSCs在机体免疫系统功能低下的前提下，在免疫微环境、酸性微环境、缺氧微环境和炎症微环境等调控机制中发挥了重要作用，在影响肿瘤生长、转移复发及耐药的致病机制上与癌毒具有众多相似之处[33-34]。

3.2.1 正气亏虚与免疫微环境 机体正气不足、无力抗邪，酿生癌毒;同时癌毒具有损正性，伏于体内，损伤脏腑，耗伤气血津液以自养，致五脏六腑失去了气精微物质濡润，使正气更加亏虚，癌毒更盛，最终致肿瘤进一步恶化。现代医学认为人体免疫系统是抵御外邪的第一道防线，当机体免疫力低下时，免疫系统的监视功能下降，不能及时清除体内发生的突变细胞，而有利于肿瘤的生长复发[35]。癌毒与CSCs产生的前提都是因虚成病，因毒致虚，因而其正气不足与免疫功能低下的肿瘤免疫微环境具有类似之处。

3.2.2 痰湿毒与酸性微环境 癌毒内蕴，气机升降失常，津液输布不畅，脾胃运化失健，则痰湿内生，痰结日久，形成痰湿之毒，痰毒内伏而成积，致病重浊黏滞、其性趋下。酸性微环境是由糖酵解增强、大量酸性产物堆积所致，且有许多肿瘤细胞间质黏附分子，有利于肿瘤组织侵犯相邻正常组织[36]。中医学认为酸性代谢物或其他异常细胞间质成分的大量积累实际上就是机体津液代谢失常，湿浊内聚而成的“痰”，黏附因子异常表达导致的CSCs极易脱落转移与痰湿黏滞重浊、易聚易行、随气流窜等特点相类似。

3.2.3 瘀毒与缺氧微环境 癌毒留结，血行不畅，停而为瘀;癌毒耗伤正气，气虚不能推动血液运行，血行迟缓，也能致瘀;血瘀运行受阻，造成对邻旁组织及血管的浸润。有氧环境为机体生命活动提供不可或缺的能量，而缺氧微环境主要因肿瘤细胞的恶性增长或异常血管结构而难以满足的自身大量能量需求，造成微循环障碍[37]。缺氧微环境中的血管内皮生长因子等促使血管大量增生，与癌毒病机理论中的血瘀特点相符。

3.2.4 热毒与炎症微环境 肿瘤患者体内癌毒痰瘀互结，日久郁而化热，形成热毒内壅，从而灼伤津液，热毒致病具有炎热、升腾的特性。炎症微环境主要由炎症细胞、炎症介质、趋化因子等组成，其主要功能是调控机体异常免疫、诱导CSCs的增殖分化及促进新生微血管形成等[38]。热毒所致的病理环境实际上就是推动CSCs恶性侵袭转移的炎症微环境。

由此可见，人体阴阳失调、气血亏虚是癌毒发生发展的关键，正气亏虚、无力抗邪，则癌毒愈甚，故消癌解毒、补虚扶正为治疗关键。广东省中医院王志宇教授研究发现，具有消癌解毒、补气扶正的中药复方“癌毒清”不仅能显著抑制亲代和化学耐药性乳腺癌细胞的细胞增殖，而且能促进紫杉醇对乳腺癌细胞周期阻滞和凋亡诱导作用[39];同时，根据癌毒与痰、瘀、湿、热等病理因素兼夹主次情况，辅以化痰、祛瘀、利湿、清热等治法。现代药理研究证明，清热利湿中药白花蛇舌草通过增强T淋巴细胞的转化功能，促进TCR的表达，增强IL-2、GM-CSF分泌及CTL对靶细胞杀伤介质穿孔素的高表达，而提高机体的免疫反应，以促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[40]。活血祛瘀中药莪术挥发油中的有效成分姜黄素、β-榄香烯等可通过对Ki67、PCNA、mTOR及miRNA的抑制与调控，影响肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡以及转移等多个环节，从而阻断肿瘤的发生发展[41]。而针对CSCs的治疗，目前主要开发CSCs的靶向药物、诱导其分化以及改变其微环境，同时增强机体免疫力。有研究发现“扶正祛毒方”通过抑制CSCs自分泌IL-8，下调β2整合素的表达，增强肿瘤细胞间的黏附作用，从而显著抑制CSCs的迁移和肿瘤细胞的血行转移[42]。故二者在治疗原则上也具有一致性。

4 结语

癌毒与CSCs都是导致肿瘤发生发展的关键因素，虽然二者分别从中西医角度对影响肿瘤进程的机制进行阐释，但本团队研究发现二者密切相关，癌毒病机与CSCs概念、特性、致病机制非常相似，具有较多相通或一致之处。从癌毒病机理论出发解读CSCs，有助于理解其在肿瘤发生发展中的作用，即致病因子深伏于人体之内，在人体正气充足时，伏于体内而不发;在正不抗邪之时，乘虚发病，正如《黄帝内经》所说“正气存内，邪不可干;邪之所凑，其气必虚。”肿瘤进程病机变化多为正虚邪实，湿邪内生，痰浊凝聚，瘀血阻滞，热毒壅盛，其防治同样要积极地消除可能的致病因素，减少其对人体的侵害。故从癌毒与CSCs角度论治癌症始终需以抗癌解毒和靶向调控CSCs为主，同时既要根据癌毒留结、癌毒自养、癌毒走注及癌毒残留的不同进程进行辨证论治，多法合用，又要结合不同种类的CSCs进行辨病治疗，特色用药，二者有机结合才是提高恶性肿瘤治疗疗效的关键所在。

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（2020-06-02收稿 责任编辑：芮莉莉）